加味调肝汤联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗肝郁肾虚型卵巢储备功能减退临床观察 *

田早慧 刘淑君 褚 琦 刘美超 徐丁洁※

（1.华北理工大学中医学院，河北 唐山 063210；2.唐山市中医医院妇产科，河北 唐山 063000）

卵巢储备功能减退（Diminished ovarian reserve，DOR）是指女性40 岁以前出现卵泡数量减少、质量下降，生殖内分泌功能紊乱及生育力下降，其发病机制主要有卵子发育不全、卵母细胞缺失闭锁和卵泡功能障碍［1，2］。DOR 若不及时干预可发展为早发性卵巢功能不全，甚至卵巢功能早衰，严重影响女性生活质量和生殖健康［3］。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片为雌孕激素复合制剂，能有效改善DOR 患者生殖激素水平，缓解临床不适症状［4］。加味调肝汤为导师在百灵调肝汤基础上，根据多年临床经验总结而来，临证用加味调肝汤治疗肝郁肾虚型月经病效果确切。基于此，本研究选取肝郁肾虚型DOR 患者60 例，探讨加味调肝汤联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗肝郁肾虚型DOR的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2021 年2 月—2021 年12 月，在唐山市中医医院妇科门诊就诊的西医诊断为DOR，中医辨证为肝郁肾虚型的患者60例，采用随机数字表法，将患者随机分为治疗组30 例、对照组30 例。治疗前两组年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组肝郁肾虚型DOR患者一般资料比较（±s）

表1 两组肝郁肾虚型DOR患者一般资料比较（±s）

组别治疗组对照组Z值P值例数30 30年龄/岁34.73±3.79 33.60±3.94-1.129 0.259病程/月7.50±2.78 7.87±2.66-0.559 0.576

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准DOR 在诊断上尚无明确的国际标准，参照《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》［5］拟定为：（1）18岁≤年龄≤40岁；（2）10 IU/L＜促卵泡生成素（Follicle stimulating hormone，FSH）＜25 IU/L；（3）血清抗缪勒氏管激素（Anti-Müllerian hormone，AMH）＜0.5～1.1 ng/mL；（4）窦卵泡计数（Antral follicle count，AFC）＜6 个。以上（1）为必要条件，（2）（3）（4）中满足2项即可诊断。

1.2.2 中医辨证标准参考“十三五”规划教材《中医妇科学》［6］制定：主症：月经量少或经期后错；次症：（1）心情郁闷或烦躁易怒；（2）胸胁、乳房或少腹胀痛；（3）胸闷喜叹息（4）腰酸腿软；（5）头晕耳鸣；（6）性欲减退；（7）小便频数。舌脉：舌淡黯、苔薄白，脉沉弦细。主症必备，（1）～（3）、（4）～（7）各具备1项，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准（1）病程在12 个月以内者；（2）有性生活史，明确诊断未妊娠，且3 个月内无受孕要求者；（3）近3个月未服用其他药物治疗者。

1.4 排除标准（1）先天性生殖器官发育异常或器质性病变引起的卵巢生理功能衰退者；（2）严重自身免疫或代谢性疾病者；（3）一侧卵巢切除或有卵巢手术史者；（4）有血栓性疾病或合并肝、肾及循环系统疾患者；（5）已知或疑有雌激素依赖性疾病，或其他激素类药物使用禁忌证者。

1.5 治疗方法对照组于月经第5天开始口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，注册证号：H20150346），每天1 片，前14 d 服用雌二醇片1 mg，后14 d 服用雌二醇片1 mg+雌二醇地屈孕酮片10 mg，连服28 d。治疗组雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片服用方法同对照组，并于月经第5 天开始口服加味调肝汤。加味调肝汤组成：白芍20 g，当归20 g，香附15 g，郁金15 g，柴胡9 g，枳实9 g，陈皮12 g，瓜蒌15 g，菟丝子15 g，女贞子15 g，山萸肉12 g，山药12 g，熟地黄12 g，桑寄生12 g，牛膝12 g，王不留行9 g，通草9 g，甘草6 g。中药由唐山市中医医院中药房提供，由医院煎药室煎制，每剂水煎取汁400 mL，分2 袋，每袋200 mL。患者早晚饭后各服200 mL，月经来潮停药，于下一月经周期第5天，服用下一周期药物。

1.6 观察指标（1）中医证候积分。（2）月经第2～5天检测血清生殖内分泌激素、血清AMH，记录治疗前后FSH、雌二醇（Estradiol，E2）的数值变化，并计算FSH/促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）比值变化情况。（3）疗效：疗效评定参考《中药新药临床研究指导原则》［7］，痊愈：治疗后中医证候均好转；FSH、AMH恢复到正常，疗效指数＞95%；显效：治疗后中医证候明显改善，FSH、AMH 较前明显改善，95%≥疗效指数≥70%；有效：治疗后中医证候有所改善，FSH、AMH 较前改善，70%＞疗效指数≥30%；无效：治疗后中医证候无改善，FSH、AMH 无明显改善，疗效指数＜30%。疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.7 统计学方法采用SPSS 24.0 软件分析，计量资料用（±s）表示，符合正态性分布，采用t检验；不符合正态分布，采用非参数检验。等级资料采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候积分两组治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组中医证候积分均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肝郁肾虚型DOR患者中医证候积分比较（±s，分）

表2 两组肝郁肾虚型DOR患者中医证候积分比较（±s，分）

组别治疗组对照组Z值P值例数30 30治疗前21.33±3.08 21.77±2.16-0.417 0.677治疗后6.23±2.81 9.60±3.75-3.889 0 Z值-4.802-4.788 P值00

2.2 生殖内分泌激素水平两组患者治疗前生殖内分泌激素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组FSH、E2水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组FSH/LH 差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组肝郁肾虚型DOR患者生殖内分泌激素水平比较（±s）

表3 两组肝郁肾虚型DOR患者生殖内分泌激素水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05。

内分泌激素FSH/（mIU/L）FSH/LH E2/（pg/mL）治疗组（30例）治疗前16.79±3.57 2.09±0.58 52.8±7.28治疗后11.47±3.431）1.62±0.54 36.67±6.96治疗后9.70±3.141）2）1.58±0.69 37.30±7.531）2）对照组（30例）治疗前17.53±3.72 2.19±0.63 48.81±6.67

2.3 血清AMH两组治疗前AMH 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组AMH 水平均有升高，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组肝郁肾虚型DOR患者血清AMH比较(±s，ng/mL)

表4 两组肝郁肾虚型DOR患者血清AMH比较(±s，ng/mL)

组别治疗组对照组Z值P值例数30 30治疗前0.72±0.29 0.65±0.25-1.205 0.228治疗后0.86±0.36 0.82±0.29 0.466 0.641 Z值-3.993-4.456 P值00

2.4 疗效治疗组总有效率为96.7%（29/30），对照组总有效率为90.0%（27/30）。两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明与单用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片相比，加味调肝汤联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片改善整体症状的疗效更佳。见表5。

表5 两组肝郁肾虚型DOR患者疗效比较

3 讨论

DOR 在人群中发病率为10%［8］，近年来，DOR 的发病人群日趋年轻化。DOR 可表现在预测卵巢储备功能的生化指标首先出现异常，而临床症状尚不严重［9］。对于DOR，早发现、早诊断并拟定正确干预措施仍是生殖内分泌领域研究的热点问题。

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片是临床常用的雌孕激素复合制剂，与传统激素相比，其在改善生殖激素水平、缓解临床不适症状、降低不良反应等方面有明显优势［10］。本研究对照组使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗后，中医证候积分、生殖内分泌激素、血清AMH均在一定程度上得到改善，表明雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗DOR有一定效果。

百灵调肝汤是韩百灵先生所创，有疏肝解郁、理血调经、通利全身气机之功，全方由当归、白芍、枳实、川楝子、青皮、牛膝、王不留行、通草、皂角刺、瓜蒌、甘草组成［11］。临床研究发现百灵调肝汤能促进肾虚肝郁型DOR 患者E2、FSH、LH 水平改善，提升妊娠成功率［12］。加味调肝汤以乙癸同源经典理论为核心，在百灵调肝汤基础上去有小毒之皂角刺、川楝子，加香附、柴胡增强疏肝解郁之力，使气得畅达；加补益肝肾之菟丝子、熟地黄、山药、桑寄生、牛膝、山萸肉、女贞子，使经精之源固，胞脉得充；意在发挥调肝汤治疗肝郁型月经病的作用，配合补肾调肝效果肯定的中药，达到肝肾同调、气血同治的目的，共奏疏肝解郁、益肾调经之效。

研究发现中药联合激素替代方案能够上调基因表达，更好地调节内分泌紊乱，促进卵巢功能的恢复［13，14］。本研究用加味调肝汤联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，中西医结合治疗DOR，意在发挥中医治本作用的同时，兼有西药起效快的双重优势。结果显示：二者合用能有效增加肝郁肾虚型DOR 患者的月经量，调整月经周期、改善伴随不适症状，其疗效优于对照组（P＜0.05）；治疗组降低FSH、E2效果优于对照组（P＜0.05）；治疗后两组AMH 都有所升高，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组痊愈4 例、显效13例，对照组痊愈2 例、显效7 例，治疗组痊愈、显效人数明显多于对照组；治疗组总有效率为96.7%（29/30），对照组总有效率为90.0%（27/30），治疗组的总体疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。综上，加味调肝汤联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，中西医结合治疗本病的效果优于单药雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片。