红细胞分布宽度与急性脑卒中关系研究进展

王盟综述 刘力松审校

红细胞分布宽度与急性脑卒中关系研究进展

王盟综述 刘力松审校

红细胞分布宽度；脑卒中，急性

脑卒中是全球重大的公共健康问题，在世界范围内脑卒中是第二大常见死亡原因和第三大常见致残原因。红细胞分布宽度(erythrocyte hemoglobin distribution width, RDW)是体现红细胞体积异质性的参数，数值越高，红细胞体积的异质性越大。RDW被应用于临床众多急危重症疾病(如慢性心力衰竭、肝脏疾病、晚期肾功能不全、肺栓塞等)的预后评估，但目前国内、外少有其与急性脑梗死预后及相关机制的研究，本文针对RDW与急性脑卒中的关系综述如下。

1 RDW的概述

1.1 RDW的定义和功能 人体标准红细胞的直径是6～8 μm，厚度2 μm，体积约90 ml，表面积约为136 μm2，RDW的正常范围是11%～14%，然而不同的疾病红细胞大小变化不一，低于参考值水平的RDW没有临床意义，高水平的RDW体现了红细胞间大小差异较大。

RDW通常与平均红细胞体积一起被用于判定贫血原因，例如：在缺铁性贫血中，RDW会高于正常；而在地中海贫血中，RDW在正常范围；在红细胞生成障碍、红细胞破坏过多及输血后RDW则会明显升高。红细胞的异质性越高，RDW的数值就会越高。导致红细胞大小和外形变化的因素可以有以下几种：如失血过多导致的未成熟红细胞过早释放入血液、镰刀细胞性贫血导致的异常血红蛋白，以及溶血和溶血性贫血[1～3]。大量的研究表明，高水平的RDW与多种疾病相关，因此这个参数或许可以成为一种反映生理障碍的新型、可靠的标记物。

基于目前各种的临床研究，RDW可以看作是一种新型的心血管病危险标记物，高水平的RDW不仅与冠心病的死亡、非致命性心肌梗死、新发症状性心力衰竭风险明显相关，同时也被应用于临床众多危重症疾病(如慢性心力衰竭、肝脏疾病、晚期肾功能不全、肺栓塞等)的预后评估。

1.2 RDW与心血管 在过去的几年里，大量的研究显示，RDW越高，心肌梗死的风险就会相应的增加；同样其也与新发收缩性心力衰竭呈正相关，RDW越高，那么患病风险也会越高[4]。

一些研究认为，RDW可作为机体炎性反应水平的一个标志，用来预测非冠心病和冠心病患者的心血管事件发生率和病死率[4,5]。RDW水平增高被证实是一项体现预后不良的指标，如在心力衰竭、心肌梗死及外周动脉血管疾病中[6～10]。在心脏血管性疾病中，RDW对急性冠状动脉综合征具有一定的诊断价值，进一步的ROC曲线分析结果显示，RDW界值为14%时，诊断急性冠状动脉综合征的敏感性为79%，特异性为50%。即使在正常人群中，RDW升高与相关人群的全因病死率及不良事件发生率均呈正相关[11]。

1.3 RDW与外周动脉 Ye等[10]的研究发现RDW增高是外周动脉疾病患者死亡的预测因素，与该病患者死亡呈独立相关，RDW每增长1%，全因死亡风险增加10%。Malandrino等[12]的研究分析了美国第3次国家健康和营养评估调查中2 497例成年糖尿病受试者，发现高水平的RDW与糖尿病大血管并发症的发生独立相关。Wen[13]的研究也表明，高血压患者RDW增高与颈动脉粥样硬化的发生相关。

2 RDW在脑卒中的作用

RDW还与许多其他临床情况有关，包括年龄、贫血、营养缺乏、肝脏疾病、肺部疾病、肾脏疾病、遗传性疾病及恶性肿瘤等。通过调整多种干扰因素，包括血红蛋白水平、超敏C反应蛋白、白蛋白、NHISS评分、是否存在充血性心力衰竭及恶性肿瘤，结果表明：RDW增高是急性脑梗死预后的独立危险因素[4]。

急性脑卒中病死率随着RDW水平的增高而升高，但具体病理生理机制尚不完全清楚，考虑与炎性因子的释放以及氧化应激有关。有研究甚至表明，RDW水平增高的脑卒中患者更易发生急性心肌梗死[5]。

2.1 炎性反应状态 炎性因子在缺血性脑血管病发病中发挥双向作用，不但具有神经损伤、神经毒性作用，还具有一定的神经保护作用。炎性反应能够促进创伤部位的愈合，对维持生命状态至关重要。研究发现，转化生长因子-β和IL-10在缺血性脑损伤中起神经保护作用[6,7]。然而，过度炎性反应则会产生大量的活性氧和炎性因子，从而引起一系列病理生理变化。

RDW增高可能反映一种潜在的炎性反应状态，导致临床预后不良的同时损害了红细胞的成熟[8]。炎性反应通过削弱铁代谢、抑制促红细胞生成素的生成和缩短红细胞的寿命来使RDW增高[9，10]。脑出血作为脑卒中的一类，其发病率与病死率占脑卒中的10%～15%，目前还没有效措施改善其功能预后，越来越多的证据表明炎性反应是导致脑出血继发脑损伤的关键因素。血肿成分引发的炎性反应信号通过激活小胶质细胞，随后释放促炎因子和趋化因子吸引周围炎性反应渗透，危险相关分子模式如高迁徙率族蛋白1从受损或死亡的细胞释放，引起出血的晚期炎性反应，目前临床上已经确定的炎性反应信号途径包括：小胶质细胞的激活、白细胞渗透、tool样受体的激活和危险相关分子模式的调节[11]。

许多研究表明，促炎细胞因子抑制促红细胞生成素的基因表达，抑制红系祖细胞的增殖，从而降低促红细胞生成素受体的表达，降低红细胞的寿命[10]。炎性因子如白介素-6、肿瘤坏死因子、C-反应蛋白也可能与RDW的升高有关[12～14]。另外高水平的RDW可能降低了红细胞生成的条件，使红细胞破碎升高，包括增加其脆性。RDW增高可能反映了一种潜在的炎性反应状态，而炎性反应可以缩短红细胞的生存时间以及影响铁代谢[9-10]。

2.2 氧化应激 除了炎性反应，氧化应激也可能在红细胞异质性方面起到重要作用。氧化应激反应主要表现为活性氧族物质生成过多及自由基清除能力的下降，大量自由基生成，进而导致组织损伤[15]。采用经典的双侧颈动脉永久性结扎法模拟慢性脑缺血的病理过程，发现慢性脑缺血大鼠模型的水迷宫试验潜伏期明显延长，活性氧水平显著增高[16]。活性氧主要来源于线粒体，因而线粒体的功能异常在氧化应激反应中起着重要作用。线粒体对缺血缺氧极为敏感，缺血可使组织细胞不能获取足够的氧气，线粒体不能有效地进行氧化磷酸化等正常生理功能[17]。

氧化应激会导致红细胞膜破坏和红细胞脆性增加，从而降低红细胞生成和缩短红细胞的寿命，导致RDW升高。氧化应激通过诱导红细胞与内皮细胞黏附和降低红细胞的变形能力，从而提高血管阻力[18]。数据分析显示:抗氧化剂因子减少，如类胡萝卜素、金属硒元素、维生素E,与RDW的增高有关，即便调整抗氧化水平，也不能减少RDW与致死率的关系[19]。

2.3 红细胞凝集 高水平的RDW促进红细胞凝集，机制尚不清楚，考虑与红细胞凝集和纤溶过程有关[20，21]。红细胞结构和功能的改变损害了血流动力学，进而导致了血管闭塞[22,23]。红细胞聚集能力增加、变形能力下降可以导致许多循环系统疾病如：心肌梗死、炎性反应、脑卒中[22，24]，这些血液流变学的改变也会在缺血组织的毛细血管中干扰微循环。红细胞的变形能力一直以来都被认为是决定红细胞生存和血管阻力的一个假说[22,24]。磷脂酰丝氨酸在结构异常的红细胞高度表达，与红细胞内皮相黏附[25]。磷脂酰丝氨酸不仅仅是促凝因子，而且也是被吞噬的靶分子。这种高凝状态和极易被吞噬的状态导致红细胞寿命变短，与此同时刺激红细胞的生成，从而使RDW水平增高。同样，碎裂的红细胞微粒也会成为促凝分子[26，27]。

3 RDW与脑卒中的临床研究

一项研究表明脑卒中患者与非脑卒中患者相比，血液RDW水平前者高于后者(13.7% vs. 13.2%,P<0.01)，在急性脑卒中患者中，死亡者也较存活者RDW水平要高(13.9% vs. 13.4%,P<0.01)[28]。因此推测高水平RDW不仅与脑卒中的发生有关，也可能与急性脑卒中患者的病死率有关。

Kim等[14]通过对847例7 d内出现症状的首次急性脑梗死患者进行研究发现,RDW不仅与改良Rankin量表评分>2分的患者预后不良相关，并且也与急性脑卒中患者发病后3个月的病死率以及1年生存率相关。多元Logistic回归分析显示，急性脑卒中患者的RDW与发病后3个月的功能预后和病死率独立相关。总之，RDW或许可以作为预测急性脑梗死患者远期预后的一项生物标记物指标。

张晨光等[29]发现，与急性期比较，脑梗死组患者恢复期红细胞计数、平均血小板体积均明显降低(P<0.05)，其余指标基本相似(P>0.05)。急性脑梗死患者存在着血液流变学指标的普遍异常，提示血液流变学及血细胞参数异常可能与脑梗死的发生有关。RDW作为血常规组成的一部分，也为其成为急性脑梗死患者预测风险的生物标记提供了一定的理论基础。

有研究表明，RDW可以作为心、脑血管疾病选择性人群和非选择性人群预后的预测因子[30]，Patel等[31]研究在年龄大于45岁的普通人中RDW与致死率呈正相关，尽管45～64岁的事件发生率要比65岁以上的事件发生率要少，但是在2个年龄组中，冠心病、癌症以及其他原因死亡风险的最高与最低四分位计数中前者明显高于后者。

4 总结与展望

RDW作为血常规的一项指标，监测方法方便、快捷，正逐渐成为一项预测疾病转归的生物学标记物应用于临床，其与心血管疾病危险因素和病理生理状态的关系还有待进一步研究。未来需进一步研究RDW对风险评估的临床效用，同时明确其与年龄相关疾病，如认知障碍、生理缺陷等疾病的关系；开展针对低年龄脑卒中患者的临床研究，探究RDW对低年龄脑卒中患者预后的影响，以及此年龄阶层RDW与致死率是否随着年龄增长而增高；同时就急性脑卒中进行明确分型，进一步研究RDW与各型急性脑卒中的相关性。

可以看到，临床上应用RDW初步判断疾病预后具有实用性。另外，时间窗是临床治疗所关注的重点，如何更早、更快的降低患者死亡风险，挽救生命已经成为了临床实践的重点。随着对RDW临床意义的深入研究，可能促进其更快、更广泛地应用于临床，包括心、脑血管病甚至更多领域。

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10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.036

2014-03-10)