血清乳酸脱氢酶与子痫前期及妊娠不良结局的关系

陈大立，柴利强，彭兰，汪云，许慧，陈继明，周玉珍，高红，金蕾，汤在祥

·论著·

血清乳酸脱氢酶与子痫前期及妊娠不良结局的关系

陈大立，柴利强，彭兰，汪云，许慧，陈继明，周玉珍，高红，金蕾，汤在祥

目的：探讨血清乳酸脱氢酶（LDH）与子痫前期及妊娠不良结局的关系，并分析其对子痫前期的预测价值。方法：采用回顾性研究，调查分析了江苏省苏州地区2 236例妊娠期高血压疾病患者血清LDH水平及其他临床资料，妊娠期高血压组（998例），子痫前期组（1 238例），子痫前期组内又分为轻度子痫前期组（305例），重度子痫前期组（933例）。采用Logistic回归方法分析血清LDH水平与子痫前期的关系，按照LDH水平四分位数进行分层，并初步探讨血清LDH水平与妊娠不良结局的关系。结果：①妊娠期高血压疾病患者的LDH水平为228.0（179.6～444.0）U/L，子痫前期组LDH水平高于妊娠期高血压组（P＜0.01），重度子痫前期组LDH水平高于轻度子痫前期组（P＜0.01）。②LDH水平与子痫前期发病风险：以LDH≤179.6 U/L为参照组，无论是调整前还是调整后，随着LDH水平的升高，子痫前期的发病风险显著升高，3种模型下LDH＞444.0 U/L组的发病风险相对参照组的OR（95％CI）为18.92（13.56～26.37），13.26（9.42～18.67）和7.97（5.37～11.84）。LDH水平与子痫前期发病风险之间存在剂量反应关系经趋势检验有统计学意义。③LDH水平与重度子痫前期发病风险：LDH＞547.0 U/L组，3种模型下的发病风险相对参照组（LDH水平≤200 U/L）的OR（95％CI）为11.56（6.74～19.83），7.30（4.20～12.71）和4.43（2.47～7.94）。LDH水平与重度子痫前期严重程度之间存在剂量反应关系。④进一步采用受试者工作特征曲线（ROC）分析，发现以血清LDH水平、LDH与白蛋白（ALB）比值、LDH与结合胆红素（DBIL）比值为分析指标，预测子痫前期或重度子痫前期的曲线下面积均低于0.8。上述指标在子痫前期或重度子痫前期的诊断预测价值一般。⑤按照中位数将LDH分组后，发现在重度子痫前期中，LDH高水平组母亲不良结局、胎儿不良结局以及新生儿不良结局的发生率高于低水平组（P＜0.05）。结论：血清LDH水平与子痫前期及妊娠不良结局存在紧密的关联，是子痫前期疾病严重程度的重要临床参考指标之一。在重度子痫前期中，发现血清LDH水平的明显升高应高度警惕母婴不良结局的发生，及时减少有效措施，对于减少妊娠不良结局的发生，保障母婴安全健康可能具有十分重要的意义。

L-乳酸脱氢酶；高血压，妊娠性；先兆子痫；妊娠结局；Logistic模型

【Abstract】Objective：To explore the relationship between serum lactate dehydrogenase（LDH）level and pre-eclampsia，adverse outcomes of pregnancy，and to confirm the predictive value of serum LDH level on pre-eclampsia.Methods：A retrospective study was performed in the present study which involved 2 236 patients with hypertensive disorders in Suzhou area of Jiangsu Province in China.The number of patients in gestational hypertension，mild and severe pre-eclampsia groups were 998，305 and 933.Logistic regression was used to analyze the association between serum LDH and pre-eclampsia，the serum LDH and clinical records were investigated，and chi-square test was used to analyze the association between serum LDH and adverse outcomes of pregnancy.Results：①The level of LDH in group gestational hypertension was 228.0（179.6-444.0）U/L.Significant difference（P＜0.01）was revealed in serum LDH level between the gestational hypertension and pre-eclampsia groups，also between mild and severe pre-eclampsia groups.②Patients were stratified according to quartiles of serum LDH. Compared the lowest quartiles（≤179.6 U/L），the risk of pre-eclampsia increased significantly than the other three groups. Three models were used in logistic analysis，unadjusted model，adjusted model for tradition factors and adjusted model for selected factors by multiple regression.The odds ratio（OR）and 95％confidence interval（95％CI）for the three models were 18.92（13.56-26.37），13.26（9.42-18.67）and 7.97（5.37-11.84）in the highest quartiles（LDH＞444.0 U/L），respectively. An obvious dose-response relationship was also showed in three models.③For mild and severe pre-eclampsia patients，compared with the lowest quartiles（≤200 U/L），the OR and 95％CI for the three models mentioned above were 11.56（6.74-19.83），7.30（4.20-12.71）and 4.43（2.47-7.94）for the highest quartiles（LDH＞547.0 U/L），respectively.The pathogenesis risk increased with the LDH level elevation.④The further ROC analysis showed that，the area under curve（AUC）of serum LDH level，the ratio of LDH/albumin，and the ratio of LDH/bilirubin for the diagnosis prediction of pre-eclampsia or severe pre-eclampsia were lower than 0.8.The predictive value of the indexes above on pre-eclampsia or severe pre-eclampsia diagnosis was limited.⑤When patients were stratified according to median of serum LDH，the elevation of serum LDH level was significantly（P＜0.05）correlated to the adverse results of the pregnant women，fetuses and neonates in severe preeclampsia group.Conclusions：An obvious dose-response relationship was present between LDH level and pre-eclampsia，and LDH was an important reference biochemical marker in clinical practice，which reflected the severity of pre-eclampsia.In severe pre-eclampsia，the obvious elevation of serum LDH level might indicate the occurrence of maternal and infant adverse outcomes.Timely and effective measures might have very important significance to reduce the incidence of adverse outcomes of pregnancy，and protect the security and health of the maternal and children.

【Keywords】L-lactate dehydrogenase；Hypertension，pregnancy-induced；Pre-eclampsia；Pregnancy outcome；Logistic models

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：393-398）

子痫前期是妊娠期高血压疾病中较为严重的阶段，严重危害母婴健康。多年来临床医生一直在探索预测及预防子痫前期的有效办法，以降低子痫前期的发病率，改善孕产结局［1-2］。国内外学者先后提出了一系列预测模型或临床指标预测子痫前期的发生与发展［3-5］。然而这些模型和指标在临床上的适用性及有效性还有待大样本的前瞻性研究进一步验证。乳酸脱氢酶（LDH）是临床上常见的检验指标，多数研究认为LDH水平的升高与子痫前期密切相关，可作为子痫前期病情严重程度的评价指标［6-8］。本研究通过多中心大样本的回顾性分析，进一步验证LDH与子痫前期的相关性，明确LDH与子痫前期的关联强度，探讨其在子痫前期发生、发展中的预测价值，并初步分析LDH水平与患者妊娠不良结局的关系，以评价其在子痫前期疾病监测中的价值与意义，为临床加强LDH水平的监测提供可靠依据。

1　对象与方法

1.1对象选择2011年3月—2014年3月江苏省苏州地区的妊娠期高血压疾病患者2 236例，其中南京医科大学附属苏州医院1 051例，江苏省苏州市中西医结合医院578例，江苏省苏州市吴江第一人民医院452例，江苏省苏州市吴中人民医院155例。孕妇年龄、收缩压、舒张压、孕周的中位数（四分位数间距）［M（Q）］分别为27（7）岁、145（14）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、95（10）mmHg、38（3）周。妊娠期高血压、轻度和重度子痫前期的患者分别为998例、305例和933例。疾病诊断以产后诊断为准。诊断标准按照乐杰主编《妇产科学》第7版妊娠期高血压疾病诊断标准。排除慢性高血压合并妊娠、慢性高血压并发子痫前期、慢性高血压并发子痫以及子痫患者。

1.2方法按照孕妇病例档案，回顾性调查孕妇基本信息和入院生产时的信息，包括年龄，初产与否，流产史，既往病史（即发生任一以下疾病：妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期蛋白尿、子痫前期、子痫、高血压史、糖尿病史、心脏病史、肝脏病史、肾病疾病史、免疫性疾病史、甲状腺疾病史、血液病疾病史）、孕周，多胎，白细胞计数，血红蛋白量，红细胞压积，血小板计数，血小板分布宽度，尿比重，尿pH值，总蛋白，白蛋白，总胆红素，结合胆红素，谷草转氨酶（AST），谷丙转氨酶（ALT），碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转移酶，LDH，尿素氮，肌酐，尿酸，凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（APTT），血浆凝血酶时间（TT），纤维蛋白原（FIB），抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），国际标准化比值（INR）。在病例调查中，舍去缺失率超过10％的指标，缺失数据处理采用Rubin等［9］提出的多重插补方法。

本研究主要分析LDH水平与子痫前期的关系，按照血清LDH水平四分位数进行分层。本研究中妊娠不良结局分为3个方面：孕妇不良结局，胎儿不良结局和新生儿不良结局。孕妇不良结局包括：进展为子痫，HELLP综合征，胎盘早剥，脑出血，微血管病性溶血，中枢神经系统症状，肝肾心肺衰竭，眼底渗出水肿出血，肺水肿，严重胸腹水，孕妇死亡，治疗性引产。胎儿不良结局包括：胎儿生长受限，羊水过少，死胎。新生儿不良结局包括：新生儿窒息，死产，新生儿死亡，低出生体质量。

1.3统计学方法数据分析采用SAS 9.2软件。定性资料用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验，不符合卡方检验条件的使用Fisher确切概率法。定量资料不符合正态分布采用M（Q）表示，组间比较采用秩和检验。等级资料组间比较采用秩和检验。采用Logistic回归进行多因素分析，分析LDH水平与子痫前期的关系。检验水准为α=0.05。

2　结果

2.1患者的基线特征各组中位年龄均为27岁，初产妇合计1 522例，在子痫前期组较妊娠期高血压组多。有流产史的孕妇在各组中的比例相差较小。由于既往病史发病总数较少，尽管子痫前期较妊娠期高血压组，或重度子痫前期组较轻度子痫前期组发病绝对数较多，但组间差异均无统计学意义。多胎妊娠在子痫前期组，特别是重度子痫前期组中较多，组间差异有统计学意义（均P＜0.01）。在调查的血常规、生化指标和凝血指标上，绝大多数在妊娠期高血压和子痫前期组，以及轻度子痫前期组和重度子痫前期组间差异有统计学意义。本研究妊娠期高血压疾病患者的LDH水平为228.0（179.6～444.0）U/L，子痫前期组LDH水平高于妊娠期高血压组（P＜0.01），重度子痫前期组LDH水平高于轻度子痫前期组（P＜0.01），其中位数几乎是轻度子痫前期组的2倍。见表1。

表1　患者基线情况

2.2LDH水平与子痫前期发病风险的关系采用多因素Logistic回归模型分析LDH与子痫前期的关系。LDH水平按四分位数进行分层，采用3种模型进行分析：模型1，单因素分析；模型2，调整公认的高危因素，包括年龄、既往病史、多胎妊娠、初产、流产史之后，分析LDH与子痫前期关系；模型3，纳入全部因素后，采用逐步回归方法进行模型筛选，以筛选到的有统计学意义的因素作为调整变量，再分析LDH与子痫前期关系。经多因素分析，按照0.05水平进入模型作为调整因素的有孕周、非单胎、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、总胆红素、结合胆红素、碱性磷酸酶、尿酸、尿素氮、肌酐、纤维蛋白原和抗凝血酶。分析结果见表2。以LDH≤179.6 U/L为参照组，无论是调整前还是调整后，随着LDH水平的升高，子痫前期的发病风险显著升高，3个模型下LDH＞444.0 U/L组的发病风险分别是参照组的18.92倍、13.26倍和7.97倍。趋势检验有统计学意义，表明LDH水平与子痫前期发病风险之间存在剂量反应关系。单因素分析以及调整模型获得的OR值趋势变化具有一定相似性。3种模型的分析结果说明LDH升高是子痫前期发病的独立风险因素。

2.3LDH水平与重度子痫前期发病风险的关系对调查获得的1 238例子痫前期孕妇，按照诊断结果分为轻度和重度子痫前期，作为二类变量进一步分析LDH与重度子痫前期关系。采用与上述相似的3种模型进行分析，其中模型2的调整因素与前面相同，模型3的调整因素经多因素筛选后包括孕周、血红蛋白、血小板宽度、白蛋白、尿酸、肌酐、凝血酶时间和抗凝血酶。分析结果见表3。无论调整前还是调整后，伴随着LDH水平的升高，重度子痫前期的发病风险显著提高，特别是LDH＞547.0 U/L组，3种模型下的发病风险分别是参照组的11.56倍、7.30倍和4.43倍。3种模型下趋势检验均具有统计学意义，表明高LDH水平是重度子痫前期发病的独立风险因素，且LDH水平与疾病严重程度之间存在剂量反应关系。

2.4LDH对子痫前期的预测价值上述分析显示LDH水平与子痫前期存在较强的关联性，为分析其在子痫前期，特别是重度子痫前期诊断中的预测价值，以LDH、LDH与白蛋白（ALB）比值、LDH与结合胆红素（DBIL）比值作为分析变量，首先以妊娠期高血压和子痫前期作为二分类结局，其次以轻度子痫前期和重度子痫前期作为二分类结局，分别进行受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析。LDH、LDH与ALB比值、LDH与DBIL比值在子痫前期中的预测价值相当，曲线下面积（AUC）均大于0.75，见图1（见封三）。尽管重度子痫前期组的LDH水平显著升高，但LDH、LDH与ALB比值、LDH与DBIL比值在区分轻度和重度子痫前期方面效率一般，见图2（见封三）。

2.5LDH水平与不良妊娠结局关系将LDH水平按照中位数分为高低两组，比较不同分组情况下LDH水平与妊娠不良结局的关系。在妊娠期高血压组和轻度子痫前期组中，LDH水平高低两组间母亲不良结局，胎儿不良结局以及新生儿不良结局差异无统计学意义（均P＞0.05）。而重度子痫前期组中，LDH高水平组各项不良结局的发生率高于低水平组（均P＜0.05）。见表4。

3　讨论

表2　不同模型下LDH水平与子痫前期发病风险的关系

表3　不同模型下LDH水平与重度子痫前期发病风险的关系

妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，其病因与发病机制迄今尚未完全明确。文献报道，对于妊娠期高血压疾病，尤其是子痫前期的患者，有多项生化指标可用于病情的监测［9］。LDH是生物体内重要的氧化还原酶之一，在生物体内的氧化还原、解毒以及某些生理活动中起着十分重要的作用。正常人体血清中含有少量的LDH，当细胞受损时LDH将大量释放，导致血清LDH水平的显著升高［10-11］。血管内皮细胞受损是妊娠期高血压疾病的主要病理生理基础之一，子痫前期尤其是重度子痫前期患者的血管内皮细胞的受损及局部组织缺血的程度往往更为严重。近年来已有多项研究发现，血清LDH水平与妊娠期高血压疾病关系密切［7，12-13］。LDH水平与妊娠期高血压疾病内皮细胞的损伤程度有关，细胞内LDH的含量会随着缺血缺氧时间的延长而相应增加。研究认为，对于妊娠期高血压疾病，特别是子痫前期的孕妇，LDH的检测可有效反映患者疾病的严重程度，可用于监测患者病情的发展［10-13］。国外也有研究表明，LDH可以作为子痫前期诊断的生物标记物，也是预后判断的有效标记物［14-15］。本研究采用多中心大样本回顾性研究，重点分析了LDH与子痫前期的关联性，以及LDH与妊娠结局的相关性。研究结果表明，随着LDH水平的升高，子痫前期或重度子痫前期的发生风险明显增加。LDH水平与疾病严重程度显著关联，是子痫前期及重度子痫前期的独立危险因素。而LDH或LDH/ALB比值，LDH/DBIL比值在子痫前期中的诊断预测价值尚可，但在重度子痫前期中的预测价值一般。进一步分析表明，LDH与妊娠不良结局关系密切。分层分析显示，在妊娠期高血压组与轻度子痫前期组，LDH升高组不良结局未显著增加；而在重度子痫前期组，高LDH水平组的孕妇不良结局、胎儿不良结局及新生儿不良结局均显著增加。这些结果表明LDH水平与子痫前期及妊娠不良结局存在一定的关联，是疾病严重程度的重要临床参考指标之一，尤其是在重度子痫前期患者中，血清LDH水平的密切监测并早期干预对于降低母婴不良结局可能具有重要的临床意义。

表4　LDH水平与不良妊娠结局关系　例（％）

本研究提示LDH水平与子痫前期和重度子痫前期具有较强的关联性，与重度子痫前期孕妇妊娠不良结局关系十分密切。但需要指出的是，本研究中在妊娠期高血压和轻度子痫前期中LDH水平的升高并未导致母婴不良结局的显著增加，这可能与妊娠期高血压及轻度子痫前期患者血清LDH水平的升高有限有关，其具体原因与作用机制仍需进一步研究明确。而上述研究结果，从某种角度上可能显示，重度子痫前期患者LDH水平的严重升高，更容易引起妊娠不良结局的发生，因而在临床上更值得警惕与关注。

总之，本研究采用多中心大样本的回顾性研究进一步证实了LDH与子痫前期的紧密关联，血清LDH水平的升高是子痫前期尤其是重度子痫前期的独立风险因素，LDH指标在子痫前期疾病中具备一定的诊断预测价值，是疾病严重程度的重要参考指标。在重度子痫前期中，LDH水平的显著升高将明显增加妊娠不良结局的发生。密切监测重度子痫前期患者血清LDH水平，及时采取有效措施，对于降低妊娠不良结局的发生，保障母婴安全健康可能具有十分重要的临床意义。需要说明的是，本研究作为回顾性研究，主要分析研究了LDH与妊娠晚期子痫前期的关系，那么妊娠早期或中期血清LDH水平是否与子痫前期的发生相关联，通过妊娠早期或中期血清LDH的检测能否进行子痫前期的早期诊断预测，妊娠早期或中期血清LDH水平是否具有妊娠不良结局的早期预警价值，这些问题目前均未明确，尚需进一步研究证实。

［1］杨孜.子痫前期预测和预警 ［J］.中华产科急救电子杂志，2013，2 （3）：156-158.

［2］顾宁，胡亚莉.子痫前期的预测和预防引发的思考［J］.中国计划生育和妇产科，2013，5（6）：13-17.

［3］Zhou J，Zhao X，Wang Z，et al.Combination of lipids and uric acid in mid-second trimester can be used to predict adverse pregnancy outcomes［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（12）：2633-2638.

［4］Wolak T，Sergienko R，Wiznitzer A，et al.High uric acid level during the first 20 weeks of pregnancy is associated with higher risk for gestational diabetes mellitus and mild preeclampsia［J］.Hypertens Pregnancy，2012，31（3）：307-315.

［5］von Dadelszen P，Payne B，Li J，et al.Prediction of adverse maternal outcomes in pre-eclampsia：development and validation of the fullPIERS model［J］.Lancet，2011，377（9761）：219-227.

［6］Jaiswar SP，Gupta A，Sachan R，et al.Lactic dehydrogenase：a biochemical marker for preeclampsia-eclampsia［J］.J Obstet Gynaecol India，2011，61（6）：645-648.

［7］Qublan HS，Ammarin V，Bataineh O，et al.Lactic dehydrogenase as a biochemical marker of adverse pregnancy outcome in severe preeclampsia［J］.Med Sci Monit，2005，11（8）：CR393-CR397.

［8］CatanzariteVA，SteinbergSM，MosleyCA，etal.Severe preeclampsia with fulminant and extreme elevation of aspartate aminotransferase and lactate dehydrogenase levels：high risk for maternal death［J］.Am J Perinatol，1995，12（5）：310-313.

［9］Rubin DB.Multiple imputation for nonresponse in surveys［M］.New York：John Wiley＆amp;Sons，Inc，1987.

［10］Barron WM，Heckerling P，Hibbard JU，et al.Reducing unnecessary coagulation testing in hypertensive disorders of pregnancy［J］.Obstet Gynecol，1999，94（3）：364-370.

［11］Peralta Pedrero ML，Basavilvazo Rodríguez MA，Cruz Avelar A，et al. Clinical significance of the laboratory determinations in preeclamptic patients［J］.Ginecol Obstet Mex，2004，72：57-62.

［12］梁丽荣，杨天时，王路，等.妊娠期高血压疾病孕妇血清微量元素乳酸脱氢酶和尿酸测定的临床应用 ［J］.中国妇幼保健，2012，27 （22）：3416-3417.

［13］景淑真.重度子痫前期血清乳酸脱氢酶异常与母婴预后［J］.河南外科学杂志，2014，20（1）：74-75.

［14］Kant RH，Mir N，Sarwar S，et al.Role of maternal serum lactate dehydrogenase as a biochemical marker in pre-eclampsia［J］.IOSRJDMS，2015，14（7）：12-19.

［15］UmasatyasriY，VanI，ShamitaP.RoleofLDH（lactate dehydrogenase）in preeclampsia eclampsia as a prognostic marker：An observational study［J］.IAIM，2015，2（9）：88-93.

［本文编辑王琳］

Association between Serum Lactate Dehydrogenase and Pre-eclampsia，Adverse Outcomes of Pregnancy

CHEN Da-li，CHAI Li-qiang，PENG Lan，WANG Yun，XU Hui，CHEN Ji-ming，ZHOU Yu-zhen，GAO Hong，JIN Lei，TANG Zai-xiang. Department of Obstetrics，Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University，Suzhou 215000，Jiangsu Province，China（CHEN Da-li，CHAI Li-qiang，PENG Lan，WANG Yun，XU Hui，CHEN Ji-ming）；Suzhou Combined Chinese and Western Medicine Hospital，Suzhou 215000，Jiangsu Province，China（ZHOU Yu-zhen）；Suzhou Wujiang First People′s Hospital，Suzhou 215000，Jiangsu Province，China（GAO Hong）；Suzhou Wuzhong People′s Hospital，Suzhou 215000，Jiangsu Province，China（JIN Lei）；Department of Epidemiology and Biostatistics，School of Public Health of Medical College of Suzhou University，Suzhou 215000，Jiangsu Province，China（TANG Zai-xiang）

TANG Zai-xiang，E-mail：tangzx@suda.edu.cn

国家自然科学基金（31100882，81573253），苏州市临床重点病种诊疗技术专项项目（LCZX201308），中国博士后科学基金（2012M521116），江苏省博士后科研资助计划（1202045C）

215000江苏省苏州市，南京医科大学附属苏州医院产科（陈大立，柴利强，彭兰，汪云，许慧，陈继明）；江苏省苏州市中西医结合医院（周玉珍）；江苏省苏州市吴江第一人民医院（高红）；江苏省苏州市吴中人民医院（金雷）；苏州大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计系（汤在祥）

汤在祥，E-mail：tangzx@suda.edu.cn

2015-11-06）