低分化子宫内膜样腺癌分型归属探讨

郑泽纯，李小毛

·论著·

低分化子宫内膜样腺癌分型归属探讨

郑泽纯，李小毛

目的：探讨低分化子宫内膜样腺癌分型归属问题。方法：收集2000年1月1日—2010年12月31日广东省妇幼安康工程子宫内膜癌防治项目医院高分化和中分化子宫内膜样腺癌（grade 1 and grade 2 endometrioid endometrial carcinoma，G1EEC/G2EEC）4 026例，低分化子宫内膜样腺癌（grade 3 endometrioid endometrial carcinoma，G3EEC）619例，子宫浆液性腺癌（uterine serous carcinoma，USC）和透明细胞癌（clear cell carcinoma，CCC）166例，进行回顾性分析，比较3组患者的临床病理特征和预后，探讨G3EEC分型归属问题。结果：①G3EEC组与USC+CCC组的超重/肥胖（40.6％vs.37.7％，P=0.625）以及未产的比例（4.2％vs.2.5％，P=0.323）相比较差异无统计学意义，且低于G1EEC/ G2EEC组；G3EEC组与USC+CCC组的绝经患者（64.1％vs.70.5％，P=0.127）、首发症状为腹痛和腹胀（4.7％vs.6.0％，P= 0.481）以及手术病理分期为晚期患者的比例（32.8％vs.31.3％，P=0.720）相比较差异均无统计学意义，且高于G1EEC/ G2EEC组。②G3EEC组与USC+CCC组肿瘤局限于宫腔下部（14.1％vs.18.1％，P=0.279）、深肌层浸润（43.6％vs.39.8％，P=0.372）、淋巴血管间隙受累（9.4％vs.11.4％，P=0.425）、宫颈间质侵犯的比例（23.6％vs.21.7％，P=0.607）以及盆腔淋巴结转移率（24.7％vs.24.3％，P=0.927）相比较差异无统计学意义，且高于G1EEC/G2EEC组。③G3EEC组与USC+CCC组的生存时间和无进展生存时间比较差异无统计学意义（P分别为0.544和0.939）。Cox回归分析显示，G3EEC组的生存时间（HR=4.147，95％CI：2.573～6.683，P＜0.001）和无进展生存时间（HR=3.365，95％CI：2.300～4.923，P＜0.001）低于G1EEC/G2EEC组。结论：G3EEC与USC及CCC有相似的临床病理特征及预后，而不同于G1EEC/G2EEC，低分化子宫内膜样腺癌归为Ⅱ型子宫内膜癌更为合理。

子宫内膜肿瘤；癌；组织学；临床病理学；预后；回顾性研究

【Abstract】Objective：To determine whether grade 3 endometrioid endometrial carcinoma（G3EEC）could be more akin to typeⅠorⅡcancer.Methods：Between January 2000 and December 2010，4 811 patients were extracted from the collaboration hospitals in the center for endometrial cancer control and presentation in Guangdong，China.We performed a retrospective study of clinicopathological parameters and survival data in three different populations including grade 1 and grade 2 endometrioid endometrial carcinoma（G1EEC/G2EEC，n=4 026），G3EEC（n=619），uterine serous carcinoma and clear cell carcinoma（USC/CC，n=166）.Results：In G3EEC group and USC+CCC group，propotion of obese and fatty women（40.6％vs.37.7％，P=0.625），propotion of nulparity（4.2％vs.2.5％，P=0.323），percentage of menopause（64.1％vs.70.5％，P=0.127），percentage of abodominal symptoms（4.7％vs.6.0％，P=0.481），percentage of advanced surgical stage（32.8％vs.31.3％，P=0.72）were assembled，and there was a significant difference while compared to G1EEC/G2EEC.G3EECs shared similar pathological features including percentage of lower uterine segment involvement（14.1％vs.18.1％，P=0.279），deep myometrial invasion （43.6％vs.39.8％，P=0.372），invasion of lymph-vascular spaces（9.4％vs.11.4％，P=0.425），incidence rates of cervical stromal invasion（23.6％vs.21.7％，P=0.607）and lymph node metastasis incidence（24.7％vs.24.3％，P=0.927），higher than G1EEC/ G2EECs.There was no significant difference in overall survival（P=0.544）and progress free survival（P=0.939）for G3EECs and USCs/CCCs.Using a Cox regression analysis，G3EECs had a significantly decreased overall survival and progress free survival compared to G1EEC/G2EECs ［HR=4.147，95％CI（2.573-6.683），P＜0.001；HR=3.365，95％CI（2.300-4.923），P＜0.001］.Conclusions：According to clinicopathologic features and outcome，G3EEC may be better characterized as typeⅡendometrial cancer.

【Keywords】Endometrial neoplasms；Carcinoma；Histology；Pathology，clinical；Prognosis；Retrospective studies

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：442-445）

子宫内膜癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一［1］。子宫内膜癌根据临床病理特征与预后的不同分为Ⅰ型和Ⅱ型［2-3］。低分化子宫内膜样腺癌（grade 3 endometrioid endometrial carcinoma，G3EEC）是高危型子宫内膜癌，约占子宫内膜癌的15％，占子宫内膜癌相关死亡的27％，以往一直认为其归类于Ⅰ型子宫内膜癌，但近年来有学者提出不同看法［4-5］。本研究收集并回顾性分析了广东省妇幼安康工程子宫内膜癌防治项目医院的临床资料，旨在从临床病理特征和预后对高分化和中分化子宫内膜样腺癌（grade 1 and grade 2 endometrioid endometrial carcinoma，G1EEC/G2EEC）、G3EEC、子宫浆液性腺癌（uterine serous carcinoma，USC）和透明细胞癌（clear cell carcinoma，CCC）进行比较，探讨G3EEC分型归属问题。

1　资料与方法

1.1临床资料收集2000年1月1日—2010年12月31日广东省妇幼安康工程子宫内膜癌防治项目医院经手术病理确诊且有随访资料的G1EEC/G2EEC患者4 026例，G3EEC患者619例，USC+CCC患者166例。组织学类型和组织学分级的诊断采用2003年世界卫生组织（WHO）/国际妇科病理协会（ISGP）标准。术前采用1971年国际妇产科联盟（FIGO）颁布的临床分期，术后采用2009年FIGO推荐的子宫内膜癌手术病理分期。记录患者的年龄、体质量指数（body-mass index，BMI）、月经史、婚育史、首发症状、术后病理及随访情况。根据2006年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》，以24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2为超重，以BMI≥28 kg/m2为肥胖。

1.2随访全部患者均由专人进行随访，采用电话随访、信件随访及门诊随访等方式。随访截止时间为2012年12月31日。全部病例中位随访时间为56个月，G1EEC/G2EEC组426例失访，随访率89.4％；G3EEC组69例失访，随访率88.9％；USC+CCC组中26例失访，随访率84.3％。

1.3统计学方法采用SPSS16.0软件进行统计分析。定性资料用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。生存率用Kaplan-Meier法计算，与生存相关的单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床特点G3EEC组超重/肥胖以及未产的比例低于G1EEC/G2EEC组，绝经患者、首发症状为腹痛或腹胀以及手术病理分期为晚期的比例高于G1EEC/G2EEC组，差异有统计学意义（均P＜0.05），各项与USC+CCC组差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2病理特点G3EEC组与USC+CCC组肿瘤局限于宫腔下部、深肌层浸润、淋巴血管间隙受累、宫颈间质侵犯的比例以及盆腔淋巴结转移率高于G1EEC/G2EEC组，差异有统计学意义（均P＜0.05），与USC+CCC组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1　3组患者的临床特征比较　［n1/n2（％）］

表2　3组患者的病理特征比较　［n1/n2（％）］

2.3预后G1EEC/G2EEC组、G3EEC组和USC+ CCC组的5年总体生存率分别为94.9％、78.4％和81.3％，5年无进展生存率分别为90.7％、70.1％和70.9％。Log-rank检验结果显示，G3EEC组和USC+ CCC组的生存时间（P=0.544）和无进展生存时间（P= 0.939）差异无统计学意义。3组的总体生存曲线和无进展生存曲线，见图1和图2（见封三）。

将组织学类型、发病年龄（≤65岁vs.＞65岁）、绝经与否、手术病理分期（Ⅰ～Ⅳ期）、肌层浸润深度（＜1/2 vs.≥1/2）、淋巴血管间隙受累与否、腹水细胞学检查结果、宫颈间质侵犯与否、盆腔淋巴结切除与否以及术后辅助治疗情况纳入Cox回归分析。结果表明，G3EEC组（HR=4.147，95％CI：2.573～6.683，P＜0.001）和USC+CCC组（HR=3.601，95％CI：1.885～6.880，P＜0.001）的生存时间低于G1EEC/G2EEC组；G3EEC组（HR=3.365，95％CI：2.300～4.923，P＜0.001）和USC+CCC组（HR=3.123，95％CI：1.876～5.199，P＜0.001）的无进展生存时间低于G1EEC/G2EEC组。

3　讨论

3.1临床特点脂肪组织中的芳香化酶可将肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮，超重或肥胖患者脂肪组织增加，转化能力增强，血浆中的雌酮水平增高，可导致子宫内膜增生，甚至癌变［6］。文献报道，超重在子宫内膜癌患者的比例约占50％，是子宫内膜癌发病的高危因素之一，超重妇女与肥胖妇女罹患子宫内膜癌的风险分别是正常妇女的2倍和3倍［6］。Setiawan等［7］通过一项大样本多中心回顾性研究发现，BMI增加罹患G1EEC/G2EEC的相对危险度比G3EEC高（P＜0.000 1），而罹患G3EEC和Ⅱ型子宫内膜癌的相对危险度差异则无统计学意义（P= 0.89）。本研究中G3EEC组与USC+CCC组超重/肥胖的比例接近，且均小于G1EEC/G2EEC组。Ⅱ型子宫内膜癌更多发生于绝经后妇女。本研究中，G3EEC患者与USC+CCC患者绝经的比例接近，比G1EEC/ G2EEC患者高。Boruta等［8］的资料显示，G3EEC患者与USC患者未产所占的比例差异无统计学意义。本研究中，G3EEC患者与USC+CCC患者未产所占比例差异亦无统计学意义，且低于G1EEC/G2EEC患者。异常子宫出血是子宫内膜癌患者最常见的症状。绝经后子宫出血的女性罹患子宫内膜癌的可能性为5％～10％，且此概率随着年龄的增长和其他高危因素的存在而升高［9］。Ⅱ型子宫内膜癌的首发症状还可表现为与上皮性卵巢癌类似的腹痛或腹胀等症状。本研究中，G3EEC组与USC+CCC组首发症状为腹痛或腹胀的比例则均高于G1EEC/G2EEC组，说明G3EEC组与USC+CCC组在首发症状上更为相似。Voss等［5］将106例高危型的子宫内膜癌患者分为2组，一组为68例G3EEC患者，另一组为38例的USC+ CCC患者，发现2组手术病理分期的比例差异无统计学意义（P=0.384），其中Ⅲ/Ⅳ期患者分别占30.9％ 和44.7％。但Boruta等［8］的研究中，USC患者子宫外转移的比例比G3EEC患者高（OR=2.2，95％CI：1.1～4.5）。本研究中，G3EEC患者与USC+CCC患者手术病理分期Ⅲ/Ⅳ期的比例分别为32.8％和31.3％，均高于G1EEC/G2EEC组，与Voss等［5］的报道相似。

3.2病理特点肿瘤侵袭宫腔下部是子宫内膜癌复发的危险因素［10］。Cirisano等［11］报道，G3EEC患者肿瘤位于宫腔下部的比例低于USC+CCC患者（20％ vs.35％，P＜0.001）。但Alektiar等［12］报道，G3EEC患者肿瘤生长于宫腔下部的比例与USC+CCC患者相近（29％vs.31％，P=0.9）。本研究中，G3EEC组与USC+CCC组肿瘤局限于宫腔下部的比例相近，但高于G1EEC/G2EEC组，与Alektiar等的报道一致。Ⅱ型子宫内膜癌比Ⅰ型更容易发生深肌层浸润［2］。Alekitiar等［12］报道，G3EEC患者深肌层浸润的比例与USC+CCC患者相近，分别为17％和21％（P= 0.8）。Zannoni等［4］亦报道，G3EEC患者深肌层浸润的比例比G1EEC/G2EEC患者高，与USC+CCC患者相近。本研究中，G3EEC组与USC+CCC组深肌层浸润的比例分别为43.6％和39.8％，且均比G1EEC/ G2EEC组高，与文献报道一致。Ⅱ型子宫内膜癌比Ⅰ型更易发生淋巴血管间隙受累［13］。Greggi等［14］报道，G3EEC患者和USC+CCC患者有淋巴血管间隙受累的比例差异无统计学意义（79.7％vs.73.5％）。Ayeni等［15］亦报道，G3EEC患者和USC患者中淋巴血管间隙受累的比例分别为43.7％和40.8％（P= 0.6）。本研究中G3EEC组有淋巴血管间隙受累的比例与USC+CCC组相近，且高于G1EEC/G2EEC组。

Mariani等［16］报道，宫颈间质受累是子宫内膜癌腹腔转移的独立危险因素（RR=2.83，P=0.04）。Ayeni等［15］报道，G3EEC患者和USC患者宫颈间质受累的比例分别为16.8％和11.0％（P=0.13）。Kim等［17］报道，G3EEC患者和USC+CCC患者宫颈间质受累的比例分别为27.5％和39.1％。本研究中G3EEC组与USC+CCC组宫颈间质受累比例差异亦无统计学意义，与该文献报道一致。淋巴结转移是子宫内膜癌预后的危险因素。Zannoni等［4］报道，G3EEC患者和非子宫内膜样腺癌患者的腹膜后淋巴结转移率差异无统计学意义。而Felix等［18］的研究中，G3EEC患者的腹膜后淋巴结转移率为20.5％（32/156），USC患者则为33.3％（34/102），前者较低（P=0.021）。本研究中，G3EEC组与USC+CCC组盆腔淋巴结转移率的差异无统计学意义，与Zannoni等［4］的报道一致，且均高于G1EEC/G2EEC组。

3.3预后Ⅱ型子宫内膜癌易于出现局部复发和远处转移，预后较差［19］。Ayeni等［15］研究发现，G3EEC患者和USC患者的5年生存率分别为51.3％和45.4％（P=0.4）。Hamilton等［20］对特殊类型的子宫内膜癌（包括G3EEC、USC、CCC）进行了预后分析，该研究将年龄、种族、分期、组织学类型和是否放疗纳入多因素分析，结果显示，USC患者和CCC患者的预后比G3EEC患者差。本研究中，G3EEC患者与USC+CCC患者的生存时间和无进展生存时间差异无统计学意义。文献报道，影响子宫内膜癌预后的因素包括年龄、手术病理分期、组织学类型、细胞分化程度、肌层浸润深度、淋巴血管间隙受累等［21-22］。本研究通过多因素分析发现，G3EEC组的生存时间（HR=4.147，95％CI：2.573～6.683，P＜0.001）和无进展生存时间（HR=3.365，95％CI：2.300～4.923，P＜0.001）低于G1EEC/G2EEC组。

综上，由于Ⅰ型子宫内膜癌和Ⅱ型子宫内膜癌的发病机制、临床病理特征和预后不同，其诊疗方案和随访策略不同。探讨低分化子宫内膜样腺癌的分型归属，对今后低分化子宫内膜样腺癌的治疗与随访有一定指导意义。分析临床病理特征和预后，本研究认为低分化子宫内膜样腺癌与高中分化子宫内膜样腺癌不一样，而与子宫浆液性腺癌和透明细胞癌有更多相似之处，归于Ⅱ型子宫内膜癌更为合理。为进一步证实此观点，今后还需研究相关分子改变，发现更为精确的分子特性，从而更好地揭示各类型子宫内膜癌的发病机制与预后影响因素。

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［本文编辑王昕］

Grade 3 Endometrioid Endometrial Carcinoma Maybe Considered as TypeⅡEndometrial Carcinomas

ZHENG Ze-chun，LI Xiao-mao.Department of Gynecology，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630，China

LI Xiao-mao，E-mail：lixmao@mail.sysu.edu.cn

国家自然科学基金（30772332）；广东省自然科学基金面上项目（S2012010008640）

510630中山大学附属第三医院妇科

李小毛，E-mail：lixmao@mail.sysu.edu.cn

2015-12-07）