左旋甲状腺素对亚临床甲状腺功能减退孕妇妊娠期糖尿病发生率的影响

康苏娅，汪云

左旋甲状腺素对亚临床甲状腺功能减退孕妇妊娠期糖尿病发生率的影响

康苏娅，汪云

目的：研究左旋甲状腺素（LT4）治疗对亚临床甲状腺功能减退（SCH）孕妇中妊娠期糖尿病（GDM）发生率的影响。方法：选取经甲状腺功能筛查诊断为SCH的妊娠妇女1 084例（SCH组），正常妊娠妇女8 848例（对照组）。SCH组按患者是否愿意接受药物治疗分为SCH治疗组、SCH未治疗组，治疗组采用LT4治疗，未治疗组不用药。比较各组促甲状腺素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）情况，并根据口服糖耐量试验（OGTT）结果，比较各组GDM发生率。结果：SCH组TSH水平高于对照组，FT4低于对照组（均P=0.000），治疗组与未治疗组的TSH水平高于对照组，FT4水平低于对照组（均P=0.000）。SCH治疗组的TSH水平与SCH未治疗组差异无统计学意义（P＞0.05）。SCH组TPOAb阳性率高于对照组（P=0.000），SCH治疗组与未治疗组的TPOAb阳性率均高于对照组（P= 0.000），而SCH治疗组与未治疗组间差异无统计学意义（P＞0.05）。SCH组的GDM发生率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）。SCH治疗组的GDM发生率低于未治疗组（P=0.035）。SCH治疗组的GDM发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而SCH未治疗组的GDM发生率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论：SCH会增加GDM的发病风险，尽早使用LT4正规治疗，可能对降低SCH孕妇的GDM发生率，减少SCH合并GDM对母儿的危害有积极作用。

甲状腺素；甲状腺功能减退症；糖尿病，妊娠；孕妇

【Abstract】Objective：To estimate the influence of treatment with L－thyroxine（LT4）on incidence of gestational diabetes mellitus（GDM）in pregnant women with subclinical hypothyroidism （SCH）.Methods：A prospective cohort study of 1 084 gravidas with SCH（SCH group）and 8 848 gravidas with normal thyroid function（control group）diagnosed by serum screening presented for prenatal care was performed.SCH group were divided into SCH-treated group and SCH-untreated group according to whether the patients willing to be treated with LT4.Incidences of GDM diagnosed by oral glucose tolerance test （OGTT）in every group were compared，as well as serum levels of TSH/FT4/thyroid peroxidase antibody（TPOAb）.Results：Serum TSH level of SCH group was higher than control group while serum fT4 level was lower（all P=0．000）.Serum TSH levels of either SCH-treated group or SCH-untreated group was higher than control group，while serum fT4 levels was lower（all P= 0．000）．No significant differences of TSH indicated between SCH-treated group and SCH-untreated group（P＞0．05）.Overall positive rate of SCH group is higher than control group（P=0．000），and positive rate of either SCH-treated group or SCH-untreated group was higher than that of control group（P=0.000）.Positive rate of TPOAb showed no significant statistical differences between SCH-treated group and SCH-untreated group（P＞0.05）.Incidence of GDM occurred in SCH group was higher than the normal gravidas，difference was statistically significant（P=0.000）.Incidence of GDM in SCH-treated group was lower than the SCH-untreated group（P=0.035）.Incidence of GDM showed no significant differences between SCH-treated group and control group（P＞0．05），while incidence of GDM in SCH-untreated group was higher than control group（P＜0.01）. Conclusions：It should be paid attention to monitoring and control level of blood sugar in pregnant women with SCH because SCH increases incidence of GDM in gestation period.Using LT4 treatment as soon as possible when diagnosed as SCH after screening of thyroid function，at the same time focus on observing the changes of the blood sugar and insulin levels，as well as preventing GDM through early nutrition and exercise intervention，all above may have a positive role to improve the incidence ofGDM in SCH pregnant women and reduce the dangers to mothers and children in patients of SCH combined with GDM.

【Keywords】Thyroxine；Hypothyroidism；Diabetes，gestational；Pregnant women （J Int Obstet Gynecol，2016，43：399-402）

亚 临 床 甲 状 腺 功 能 减 退（subclinical hypothyroidism，SCH）指血清促甲状腺素（thyroidstimulating hormone，TSH）水平超过正常参考值上限，而游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平在正常参考范围内的情况。妊娠对甲状腺是一种压力刺激，会显著影响甲状腺及其功能，导致一些原本甲状腺功能正常的妊娠妇女出现甲状腺功能低下。SCH近年来引起内分泌学、围生医学和优生学领域的高度关注。据报道，妊娠妇女中SCH患病率为4％～10％［1-2］，已成为妊娠妇女的常见病。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期发现或首次诊断的糖耐量异常疾病，是由于妊娠期多种激素改变而产生胰岛素抵抗作用，胰岛素分泌减少而导致血糖升高，发生率为0.15％～12.3％［3］。近年发现，SCH与糖尿病之间存在一定关系。国内研究提示糖尿病患者中，SCH患病率为7％～17％［4］。由于妊娠期发生的特殊生理性代谢变化，SCH与GDM之间关系更为密切，1型糖尿病妊娠妇女SCH发生率高于正常妊娠妇女［5］，而SCH又可能增加GDM发生率［6］。SCH合并GDM对母儿的不良影响可能比单一疾病更大，应引起临床医师重视。目前对SCH与GDM的临床研究资料较少，关于是否需要对SCH孕妇使用左旋甲状腺素（LT4）治疗，仍存在很大争议［7］，通过治疗能否改善SCH孕妇的GDM发生率尚不确定。

南京医科大学附属苏州医院（我院）产科门诊自2011年起逐步将甲状腺功能筛查列为建卡产检的常规项目。通过前期对342例SCH孕妇和2605例正常孕妇的病例对照研究，比较各组GDM的发生率以及不良妊娠结局情况，发现SCH孕妇中GDM发生率达18.0％，明显高于甲状腺功能正常孕妇10.3％的发生率，提示妊娠期SCH会增加GDM发病风险，增加妊娠妇女流产、早产等不良妊娠结局的风险，且如果在SCH同时发生GDM，流产及早产风险会进一步增加［8］。本文通过前瞻性队列研究，观察SCH治疗组、SCH未治疗组及对照组GDM的发病情况，以探讨LT4治疗是否可改善SCH孕妇的GDM发病情况。

1　资料与方法

1.1研究对象选取我院2014年1月—2014年6月门诊产检孕妇中，通过甲状腺功能筛查确定为SCH的妊娠妇女1 084例为SCH组；对照组选取同期产检妊娠妇女中，甲状腺功能正常者8 848例。入选标准为：①建卡时妊娠周：13～20周。②无甲状腺疾病及糖尿病病史。SCH组根据孕妇是否愿意接受药物治疗，分为SCH治疗组、SCH未治疗组，治疗组按照2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的LT4治疗，目标是纠正其血清TSH值，使其恢复至孕期特异性参考范围：孕早期0.1～2.5 mIU/L；孕中晚期0.3～3.0 mIU/L［7］；未治疗组则不用药，仅一般干预，包括定期复查，注意营养匀衡，保证充足的碘摄入避免应用胺碘酮等药物，避免接触锂、放射性碘等具有放射性的物质。所有研究对象均知情同意并签订知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1标本采集及检测甲状腺功能筛查：所有研究对象均抽取空腹静脉血3 mL（无抗凝剂），离心分离血清后，用雅培i2000全自动化学发光分析仪，以化学发光法测定TSH、FT4和甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）值。口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）：24～28周时进行，试验前晚22∶00后禁食，75 g葡萄糖用250 mL水溶解，5 min内口服。服糖前抽空腹静脉血，服糖后1 h、2 h各抽1次血，测3次血糖值。

1.2.2观察指标的参考值及诊断标准甲状腺功能正常值范围：TSH为0.3～2.5 mIU/L；FT4为9.01～19.05 pmol/L（按照试剂盒提供的标准）；TPOAb为0～12.0 mIU/mL（按照试剂盒提供的标准），TPOAb＞12.0 mIU/mL为阳性。根据指南，SCH组为血清TSH浓度在2.5～10 mIU/L之间，且FT4浓度正常者；对照组为TSH、FT4均正常者。GDM诊断标准参照2010年国际妊娠合并糖尿病研究组织推荐，诊断界值如下：空腹、1 h、2 h血糖值分别为5.1、10.0和8.5 mmol/L，任何1项血糖值达到或超过上述界值，诊断为GDM。

1.3统计学处理采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，定量资料以均数±标准差（±s）表示，SCH治疗组、SCH未治疗组以及对照组3组之间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，SCH组与对照组比较采用两独立样本均数的t检验；定性资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组年龄比较SCH组1 084例，平均年龄（28.08±4.26）岁；对照组8 848例，平均年龄（28.02± 4.67）岁，2组年龄差异无统计学意义（t=0.144，P= 0.885）。SCH组中，SCH治疗组364例，平均年龄（27.99±3.75）岁，SCH未治疗组720例，平均年龄（28.13±4.53）岁，SCH治疗组、SCH未治疗组以及对照组3组之间的平均年龄差异无统计学意义（F= 0.448，P=0.639）。

2.2各组TPOAb阳性率比较SCH组TPOAb阳性率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=517.459，P= 0.000）；SCH治疗组和未治疗组的TPOAb阳性率均高于对照组，差异有统计学意义（均P=0.000），但SCH治疗组与SCH未治疗组间差异无统计学意义（χ2=0.001，P=0.977）。见表1。

2.3各组血清TSH、FT4水平比较SCH组TSH水平明显高于对照组，而FT4水平低于对照组，差异有统计学意义（均P=0.000）；SCH治疗组与未治疗组的TSH水平均高于对照组，而FT4水平均低于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）。SCH治疗组的FT4水平高于SCH未治疗组，差异有统计学意义（P=0.005），而TSH水平与SCH未治疗组差异无统计学意义（P=0.772）。见表1。

2.4各组GDM发生率比较SCH组的GDM发生率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）。SCH治疗组的GDM发生率低于未治疗组，差异有统计学意义（P=0.035）。SCH未治疗组的GDM发生率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）；SCH治疗组的GDM发生率与对照组差异无统计学意义（P= 0.591）。见表1。

表1　各组TSH、FT4、TPOAb阳性情况及GDM发生率比较

3　讨论

本研究发现，SCH妊娠妇女中GDM发生率明显高于甲状腺功能正常的妊娠妇女，提示妊娠期SCH可能增加GDM的发病风险；同时发现SCH妊娠妇女中TPOAb阳性率和TSH水平高于正常妊娠妇女，而FT4仍处于正常参考范围但水平低于正常妊娠妇女。以上与笔者的前期研究结果一致［8］。本研究还发现，经过LT4正规治疗的SCH孕妇，其GDM发生率较未使用LT4的SCH孕妇明显下降，且基本接近甲状腺功能正常孕妇的GDM发生率。

SCH虽临床症状轻微，往往通过血清检测才能诊断，但研究发现其对脂肪代谢、胰岛素敏感性和心血管疾病危险性等均有一定影响，在2型糖尿病患者中普遍发生［9］。妊娠使妇女下丘脑-垂体-甲状腺系统处于一种特殊的应激状态，此时由于血清甲状腺激素的结合载体——血清甲状腺素结合球蛋白水平增高，碘需求量增高以及肾脏对碘的清除率增加，妊娠期人绒毛膜促性腺激素水平的波动及其对TSH的反馈作用等原因，导致原本甲状腺功能正常的妊娠妇女发生SCH［10］。由于妊娠期下丘脑-垂体系统兴奋性增加，分泌多种对胰岛素有拮抗作用的激素；胎盘胰岛素酶使胰岛素降解加快；胎盘产生瘦素等多种因素，妊娠期易发生胰岛素抵抗。此时，正常的甲状腺激素分泌能在胰岛素抵抗的情况下维持正常的血糖水平［11］。而SCH妊娠妇女因甲状腺激素水平不足，可能在以下方面增加GDM发生率：①通过影响下丘脑-垂体-靶腺轴激素分泌调控，导致妊娠妇女内分泌和自主神经功能紊乱，参与GDM的发生［12］；②导致脂肪代谢紊乱，引起糖脂代谢异常而引发GDM［13］；③SCH患者多为TPOAb阳性，存在自身免疫功能异常，可导致胰岛素抵抗增加［14］。

由于妊娠期特殊的生理代谢变化，SCH在妊娠妇女中常见，而SCH发生GDM的风险高于甲状腺功能正常的妊娠妇女，因其对母儿的危害高于单一疾病，更应引起重视［8］。目前关于是否需要对SCH孕妇使用LT4治疗，仍存在很大争议，但亦有不少研究表明，LT4治疗可降低妊娠并发症的发生率，改善妊娠结局，有利于子代的神经系统发育［7］。

本研究提示，通过LT4治疗可降低SCH孕妇的GDM发生率。根据现有的研究，推测LT4可能通过以下方面改善GDM的发生率：①通过参与下丘脑-垂体-靶腺轴激素分泌调控，纠正SCH所导致的妊娠妇女内分泌和自主神经功能紊乱，降低GDM的发生［12］；②通过改善脂肪代谢，减少糖脂代谢异常而引发GDM［13］。当然，这些需要更多的研究进一步证实。另外，GDM发生率在未使用药物治疗的SCH孕妇中为14.4％，较本院刚开始进行妊娠期甲状腺功能筛查时SCH孕妇中18％的发生率有所下降，虽未进行统计学比较，但可从侧面看出，我院通过推广甲状腺功能筛查，并重视SCH与GDM的相关性，着重对SCH孕妇的血糖观察及GDM的一级预防，亦对改善SCH孕妇的GDM发生率有一定益处。当然，本研究SCH组的分组依据是患者是否愿意接受药物治疗，这与患者本身的文化程度、对疾病的认知水平等因素相关，可能存在一定偏倚，需要进行更科学的随机对照研究以进一步证实。

总之，将甲状腺功能筛查推广为常规产检项目，对降低妊娠不良结局、提高出生人口质量有重要意义。对甲状腺功能筛查出的SCH妊娠妇女，应尽早使用LT4正规治疗，同时重点观察其血糖及胰岛素水平的变化，并通过早期的营养及运动干预，对GDM的发生进行预防，可能对降低SCH妊娠妇女GDM的发生率，减少SCH合并GDM对母儿的危害有积极作用。

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［本文编辑王昕］

Influence of L-thyroxine on Incidence of Gestational Diabetes Mellitus in Gravidas with Subclinical Hypothyroidism

KANG Su-ya，WANG Yun.Department of Obstetrics and Gynecology，Suzhou Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Suzhou 215002，Jiangsu Province，China

WANG Yun，E-mail：13776035935@126.com

江苏省妇幼保健科研项目（F201335）

215002江苏省苏州市，南京医科大学附属苏州医院妇产科

汪云，E-mail：13776035935@126.com

2015-12-08）