恶性肿瘤中Hedgehog信号通路与其他经典信号通路交互作用的研究现状

彭媛青 陈 琦

(南昌大学第二附属医院妇产科，江西 南昌 330006)

恶性肿瘤中Hedgehog信号通路与其他经典信号通路交互作用的研究现状

彭媛青 陈 琦

(南昌大学第二附属医院妇产科，江西 南昌 330006)

Hedgehog信号通路；恶性肿瘤

恶性肿瘤是危害人类健康最主要疾病之一，据统计，2012年全球范围内约1 410万例新发病例和820万例死亡病例〔1〕。随着对肿瘤基础和临床研究的深入，各种肿瘤的手术方式及原则不断更新，以及抗癌药物和综合治疗方法的广泛应用，许多恶性肿瘤的治疗效果明显，但5年生存率及预后仍不佳。Hedgehog(Hh)信号通路作为发育过程中重要的调节因子，在肿瘤发生发展中发挥非常重要的作用。然而，在肿瘤的发生发展过程中涉及多信号通路的调控，多信号通路交互作用的研究可为恶性肿瘤的诊治提供新的思路。

1 Hh信号通路概况及其在恶性肿瘤发生、发展中的作用

1.1 Hh信号通路概况 Hh信号通路在果蝇中首次被发现，并已证明从果蝇到人类普遍存在。它在哺乳动物胚胎发育、组织分化以及肿瘤形成等过程中都起着重要作用。近几年的研究表明，Hh信号通路的异常激活与多种恶性肿瘤有关，如卵巢癌〔2〕、乳腺癌〔3〕、胃肠道恶性肿瘤〔4〕、基底细胞癌〔5〕及恶性血液病〔6〕等。Hh信号通路的激活主要通过2种途径：①经典激活途径〔7〕，即Hh配体与12-跨膜蛋白受体Ptch结合后，解除了对7-跨膜蛋白Smo的抑制作用，Smo进一步促进Hh信号通路的终末转录因子Gli入核，从而调节下游靶基因的表达。②非经典激活途径，如Ptch家族的Ptch1在Hh配体激活后可直接诱导细胞的凋亡，而不被Smo基因的活性阻断〔8〕。

1.2 Hh信号通路在恶性肿瘤发生、发展中的作用 在胚胎发育过程中细胞分化和器官形成均需要Hh信号通路的调节，而成年以后，在一些组织器官中Hh信号通路仍处于活跃状态，调节干细胞的静止和增殖。Hh基因的过度表达或靶基因的突变等，均可导致细胞异常增生，参与肿瘤的发生、发展。Chen等〔9〕研究表明，Hh信号通路成员(Shh、Ptch、Smo、Gli1)在正常卵巢组织中不表达，而表达于卵巢上皮性肿瘤中，并且呈良性、交界性、恶性逐渐增加。使用Hh信号通路抑制剂cyclopamine处理后，随着细胞周期蛋白细胞周期素(cyclin)A、cyclin D1的下调和p21、p27表达的上调，卵巢癌细胞的增殖受到抑制。Liao等〔10〕研究发现，在卵巢癌中Ptch和Gli蛋白过表达与患者临床预后差有关，卵巢癌细胞中异常活化的Gli1通过增加E-钙黏蛋白(cadherin)、波形蛋白(vimentin)、Bcl 2、β1整合素等的表达，从而促进细胞的增殖、迁移、侵袭、分化。研究发现，抑制Hh信号通路的活性可影响乳腺癌干细胞的增殖及凋亡〔11，12〕。Kelleher〔13〕发现，特异性阻断Hh信号通路后可抑制胰腺癌细胞的增殖、侵袭。

2 Hh信号通路与其他经典信号通路在恶性肿瘤发生、发展中的交互作用

肿瘤的发生发展是个多信号通路交互作用的过程，在这个过程中，Hh信号通路的作用不是独立存在的，它与许多其他信号通路间存在着联系。

2.1 Wnt信号通路与Hh信号通路在恶性肿瘤中的交互作用 经典Wnt信号通路是通过Wnt蛋白与胞膜上卷曲蛋白(Frz)及低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)结合后，未被泛素识别的β-连环蛋白(β-catenin)不能被降解，胞质中大量游离的β-catenin入胞核，激活细胞核内β-catenin-T细胞因子/淋巴强化因子(TCF-LEF)信号级联反应，刺激一系列靶基因表达，如c-Myc、cyclin D1、基质金属蛋白酶(MMPs)和血管内皮生长因子(VEGF)等与肿瘤细胞增殖相关的基因，从而引起肿瘤细胞异常增殖，最终使细胞癌变〔14，15〕。在经典Wnt信号通路中，β-catenin的稳定性调节是该信号通路的核心机制。研究发现，在子宫内膜癌细胞系中，Gli的过表达可致细胞核内β-catenin的表达水平升高〔10〕。Xuan等〔16〕发现，Wnt信号通路可能为Hh信号通路的下游信号通路。成纤维细胞生长因子(FGF)9作为Wnt信号通路的下游基因，是胚胎形态发育过程中重要的生长因子，可激活Hh信号通路〔17，18〕。Schmid等〔19〕研究发现，活化的Wnt、Hh信号通路基因表达异质性和交互作用可能是卵巢癌耐药的原因。Katoh等〔20〕研究表明，SFRP-1作为Hh信号通路上的靶基因，激活后可抑制经典Wnt信号通路。在肿瘤发生发展中，Hh信号通路与Wnt信号通路是否存在相互调控仍有待进一步研究。

2.2 表皮生长因子受体(EGFR)介导的信号通路与Hh信号通路在恶性肿瘤中的交互作用 EGFR又称HER-1，是erbB家族成员之一，是由1 186个氨基酸组成的单链跨膜糖蛋白，也是一种细胞膜受体，具有酪氨酸激酶活性，以上皮来源的细胞为主，广泛分布于人体内各种细胞中。当配体存在时，相应配体与EGFR胞外配体结合区结合，在细胞表面形成同源和(或)异源二聚体，其内在蛋白激酶被激活活化后，受体发生自身磷酸化，再通过多种下游信号通路传递信息，从而促进细胞增殖，增强肿瘤细胞的侵袭、迁移能力〔21，22〕。

研究发现，EGFR在多种恶性肿瘤中过度表达，EGFR介导的信号通路的激活参与了肿瘤细胞增殖、血管生成、转移等，在卵巢癌中EGFR的过度表达与不良预后相关〔23，24〕。PI3K/AKT、Ras/Raf/MEK/ERK信号通路为EGFR介导的两条经典信号通路，与肿瘤的发生、发展密切相关。PI3K/AKT、Ras/Raf/MEK/ERK信号通路已被证明可影响Hh信号通路下游转录因子Gli的活性，表明活化的EGFR可能直接影响和调节转录因子Gli〔25〕。Rao等〔26〕通过对小鼠肿瘤模型研究发现，在肿瘤的发生发展中存在Hh信号通路与PI3K/AKT信号通路之间的交互作用。Hu等〔27〕研究发现在胰腺癌细胞株中Hh和EGFR均高表达，抑制Hh信号通路可致EGFR表达下调。现研究已发现，Hh信号通路与EGFR介导的信号通路间存在交叉联系，但具体的分子机制仍尚不明确。

2.3 Notch信号通路与Hh信号通路在恶性肿瘤中的交互作用 Notch信号通路是一条在进化过程中高度保守的信号传导系统，在胚胎发育过程中起着调控细胞间信息传递、细胞增殖和分化等重要作用。在哺乳动物中存在4种Notch同源受体(Notch1～4)和5种配体(与Delta同源的Delta1、Delta3、Delta4，与Jagged同源的Jagged1、Jagged2)。当Notch信号通路被激活时，释放的配体与邻近细胞上的受体结合，在γ-分泌酶的作用下，被释放至胞外的胞内活性成分(NICD)随后入核并转录激活相关靶基因的表达，进而影响细胞的增殖、分化〔28，29〕。

Notch信号通路与多种恶性肿瘤密切相关，如肺癌、卵巢癌、胰腺癌等，可能在维持肿瘤干细胞特性上尤为重要〔30〕。现已从体内、体外实验模型中证明，在卵巢癌中Notch信号通路的活性升高，利用γ-分泌酶抑制剂靶向抑制这一信号通路可起到抗肿瘤作用〔31〕。Jung等〔32〕利用RT-PCR和免疫组化方法发现，与良性对照组相比，浆液性卵巢癌样本中Notch3、Jag1、Jag3的mRNA以及Notch3、Jag2蛋白表达水平升高。Androutsellis-Theotokis等〔33〕研究发现，在小鼠体细胞和人胚胎干细胞中，激活Shh信号通路可致Notch受体活化。在基底细胞癌发展过程中，小鼠表皮中Notch1的缺乏将引起Gli2的持续表达〔34〕。现相关研究仍较少，而Hh信号通路对Notch信号通路是否有促进作用仍有待研究。另外，在肿瘤的发生发展中，还存在许多其他信号通路与Hh信号通路的交互关系，如核转录因子(NF)-κB、转化生长因子(TGF)-β、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路等〔35～37〕。但在恶性肿瘤发生发展中各信号通路间交互作用的相关研究均较少。

3 展 望

Hh信号通路作为现阶段肿瘤研究热点，作为一种区域信号，它与其他信号通路之间存在着错综复杂的关联。如前所述，Hedgehog信号通路与Wnt、EGFR、Notch等经典信号通路分别通过自身的调节以及相互之间的交互作用，对各种恶性肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、分化进行调控。近年来，肿瘤发生发展过程中各种信号通路的交互作用的研究越来越多，但其相互之间的调控机制尚不明确，目前，在卵巢癌中相关研究甚少，我们前期研究发现异常活化的Hh信号通路通过调控下游靶基因促进卵巢癌侵袭转移〔38〕，而Hh信号通路与其他信号通路之间在卵巢癌中的交互作用尚待阐明。因此，我们将对这些信号通路在卵巢癌发生发展过程中的作用进行更深入的探索，最终为临床卵巢癌患者诊治提供精准靶标。

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〔2016-08-11修回〕

(编辑 李相军)

国家自然科学基金项目(No.81460392)；江西省卫计委科技项目(No.20131062)

陈 琦(1974-)，女，医学博士，主任医师，副教授，主要从事妇科肿瘤研究。

彭媛青(1991-)，女，硕士在读，主要从事妇科肿瘤研究。

R711

A

1005-9202(2017)05-1268-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.106