脂联素基因多态性与2型糖尿病的研究进展

毛 宇 鲁晓平 韩立坤

(内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古 通辽 028000)

脂联素基因多态性与2型糖尿病的研究进展

毛 宇 鲁晓平 韩立坤1

(内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古 通辽 028000)

脂联素；2型糖尿病；胰岛素抵抗；单核苷酸多态性

脂联素(APN)是脂肪细胞所特异性分泌的一类糖蛋白，它也是调节机体脂类代谢及血糖稳态的重要因子。已知结论显示，APN可以抗动脉硬化，促进骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖的吸收，同时抑制肝糖的生成，改善胰岛素抵抗(IR)。此外，APN的单核苷酸多态性与2型糖尿病(T2DM)的发生、发展有密切关联，本文现将此方面研究作一综述。

1 APN

1.1 APN的生理作用 APN是脂肪细胞产生的一种糖蛋白，参与人体脂类、糖类的转化以及炎症等一系列过程。APN由200多个氨基酸组成，其分子的活性结构为C端球状形功能域，其中位于功能域的赖氨酸残基与胰岛素的增敏性有关。APN的多聚体化致使其具有某种特殊的生物活性，至今仍未发现自然条件下非聚合的APN单体。APN是一种激素蛋白质，是脂肪组织中最丰富的基因转录产物，可以通过影响机体的脂肪代谢及糖代谢过程，即增强骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖的吸收，使糖异生明显受阻，同时抑制肝糖的产生，从而与肥胖、T2DM、IR相关，是维持体内脂代谢和糖代谢过程中的主要调控因子。APN既可以抗动脉粥样硬化，同时又可以增强胰岛素的敏感性，人类APN有两种亚型：高分子量与低分子量APN，其中只有后者具有抗感染作用〔1〕。血液中APN水平与体重呈反比：体重增加时APN减低，有研究表明，血清APN程度在腹型肥胖人群中降低更明显，而且与IR程度呈反比〔2，3〕。APN的降低见于IR、高胰岛素血症和T2DM，某种降糖药可以增强APN的表达，使APN水平增高，改善IR，进而起到降低血糖作用。有实验证实噻唑烷二酮类降糖药可减弱IR，在肝脏中表现为APN依赖性〔4〕，在骨骼肌中则相反〔5〕。

1.2 APN的基因多态性 基因多态性是在同一种群中同时出现两种或两种以上不连续的变异型或基因型，单核苷酸多态性(SNP)主要是指由某个核苷酸的突变所造成的整个基因序列的多态性。APN基因是单拷贝基因，全长17 kb，定位于3q27染色体上，由3外显子及2个内含子构成，是机体脂质代谢及血糖稳态调控系统中的重要因子，目前已知人与小鼠的APN有超过50%的同源性，但T2DM中SNPs与种族的关系仍存在许多不同观点，已有报道 APN1 基因存在多个SNPs位点，与T2DM发病相关的位点在不同种族与人群中仍存在一定差异〔 6～9〕。APN某一位点的突变，可上调APN的表达，从而使血浆中APN水平升高，而达到改善IR的作用。在T2DM的发病过程中，遗传及环境二者相互影响并且同时成为其发病过程中的重要因素〔10〕。到目前为止，在全基因组的研究中，已发现有40个基因位点与T2DM的发病相关〔11～13〕。

2 APN与T2DM的关系

2.1 APN与代谢综合征(MS)的关系 MS又可称为X综合征，是多种心血管危险因素的集合，临床表现为糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖等，与以上这些高危因素均有密切关联的即为IR，IR已成为MS的重要危险因素。有研究表明机体脂肪分布不均是导致肥胖的重要原因，而内脏脂肪的堆积更成为了IR及MS的重要发生因素。APN作为脂肪细胞分泌的重要脂肪因子，与机体脂肪的分布、代谢及IR、动脉粥样硬化均有密不可分的关系。国外的研究表明，给予MS及肥胖患者外源性APN可改善IR〔14〕。目前也已发现多个APN基因位点与MS的发病相关，但不同地区、不同种族研究结果不尽相同。黄生金等〔15〕针对广西地区的研究中发现：SNP+276G→T的改变可能与广西地区壮族及汉族MS的发生具有相关性，SNP+276位点可作为MS的筛选位点之一。而黄凤珍等〔16〕发现 SNP+45T/G多态性可能与MS无关，SNP+45T/G可能与APN水平相关，SNP +276G/T可能是汉族人 MS 的易感因素。这一研究与韩国人、高加索人及突尼斯人的研究结果相似〔17，18〕，而与Yang等〔19～21〕研究结果相反。导致上述研究结果不同的原因可能与种族及生活背景有关，同样的现象也发生在APN基因与T2DM关系的研究中。

2.2 APN与T2DM的关系 T2DM占糖尿病的90%，IR与胰岛B细胞分泌缺陷二者共同导致了T2DM这种多基因遗传性疾病的发生，其中前者已作为T2DM的发生、发展中必不可少的因素。对于IR的研究也屡见不鲜，而肥胖是IR的重中之重，也是IR的主要原因，现已知体内APN的水平与肥胖呈明显负相关，故APN水平的降低可能导致体内IR的加重，从而导致T2DM的发生。

2.3 APN基因多态性与T2DM的关系 如前所述，糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，患病率在全球范围呈显著上升趋势。糖尿病是由于遗传因素及环境因素相互作用的背景下，引起胰岛素绝对或相对分泌不足，即靶细胞的胰岛素敏感性降低导致机体糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢紊乱的慢性疾病。糖尿病可以分为4种类型，其中T2DM在所有糖尿病类型中占比例最高，同时也是目前最主要和增长最快的糖尿病类型。T2DM是由于IR与胰岛B细胞分泌缺陷二者共同导致的基因遗传性疾病，同时T2DM又受到外界环境因素的影响，从而表现出个体差异。目前国内外关于APN基因与T2DM的研究已数不胜数，大致结论如下：体内APN水平的高低决定于APN基因，如APN某一基因位点发生突变，导致血浆APN水平减低，从而引发IR加重，进而发生T2DM。但在APN基因与T2DM的研究中，有部分已得出阳性结论，而有些还在探索中。

卜瑞芳等〔23〕研究表明高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)是影响T2DM患者血清APN水平的独立危险因素，血清APN水平与 HDL-C呈正相关；与HOMA-IR呈负相关，T2DM及单纯性肥胖患者血清APN水平明显降低。 与此同时关于APN基因多态性与T2DM关系的研究也越来越多，但研究结果却各不相同。研究〔22〕显示SNPs-11391G→A和+276G→T 与血浆APN浓度有显著的相关性，其和肥胖、IR及增加患T2DM的危险性密切相关，而+45T→G对APN的浓度没有影响。但卜瑞芳等〔23〕认为糖尿病人群中G等位基因多见，携带等位基因G的患者血清APN低水平提示APN1基因SNP45多态性与肥胖、T2DM发生有关；陈青云等〔24〕研究表明，在广西汉族人群里，APN基因SNPs+45GG基因型中的 HDL-C较TT基因型频率低；前者较后者更易产生IR,但汉族人群SNPs+45基因型与T2DM及肥胖无关，同时在广西地区壮族人群中APN基因 SNPs+45 的基因型与T2DM仍存在差异，此研究结果与李奕平等〔25〕研究结果相同，而与王燕等〔26〕的研究结果相反。

国外对APN的研究发现，与日本人T2DM发病明显相关的是SNP+45T→G和+276G→T〔27〕，而在对德国和高加索人研究中发现肥胖及IR与 SNP+45T→G与+276G→T构成的单倍型密切相关，而这种关系在法国及瑞典高加索人群中却未得到充分证实〔6，8，28〕。导致研究结果各不相同的原因可能是T2DM是多个微小基因的突变与环境因素共同作用所导致的，因此在不同地区及种族的人群中可能得出不同的结论。

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〔2016-07-15修回〕

(编辑 郭 菁)

内蒙古自治区卫生厅课题(201303101)

韩立坤(1976-)，女，主任医师，主要从事糖尿病及并发症的诊治研究。

毛 宇(1991-)，女，硕士在读，主要从事糖尿病及并发症的诊治研究。

R589.9

A

1005-9202(2017)05-1283-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.112

1 内蒙古民族大学附属医院