TET酶及其中间产物的研究进展*

程易尘， 吴晓明， 罗 瑛

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

TET酶及其中间产物的研究进展*

程易尘， 吴晓明， 罗 瑛△

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

DNA甲基化的形式主要包括以下3种：5-甲基胞嘧啶(5mC)、N6-甲基嘌呤(N6mA)以及7-甲基鸟嘌呤(7mG)[1]。目前，研究得最为广泛也最为透彻的就是主要存在于CpG岛中胞嘧啶的甲基化修饰，即5mC。在哺乳动物基因组中大约有70%～80%的CpG岛区域的胞嘧啶存在甲基化修饰[2]。而CpG岛的甲基化是基因沉默的一个重要标志，在调控基因表达过程中发挥着至关重要的作用。

DNA的甲基化修饰是由DNA甲基化酶(DNA methyltransferases，DNMTs)催化形成。DNMTs将由S-腺苷甲硫氨酸提供的活性甲基基团转移参入到碱基中从而形成甲基化修饰。DNA甲基化酶主要成员包括DNMT1、DNMT3A、DNMT3B以及DNMT3L。其中DNMT1是维持型的甲基化转移酶：它的作用是在染色体的复制过程中维持子代染色体原有的甲基化修饰。DNMT3A和DNMT3B是从头合成型的DNA甲基化转移酶，可以在未发生甲基化修饰的碱基中掺入甲基基团，在胚胎发育过程中发挥着重要的作用[3-4]。DNMT3L不具有甲基化转移酶活性，可以辅助DNMT3A和DNMT3B的催化活性[2]。然而，现阶段DNA的去甲基研究得还不够成熟。去甲基化酶TET(ten-eleven translocation)家族的发现为DNA去甲基化机制提供了新的视角。而其氧化过程的中间产物5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine， 5hmC)、5-醛基胞嘧啶(5-formylcytosine， 5fC)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine， 5caC)很可能不仅仅是反应的中间体，还在生命过程中发挥着重要的作用[5-7]。

1 TET酶家族

1.1 TET酶介导的DNA去甲基化机制 DNA的去甲基主要有2种机制，一种是被动的去甲基化，在DNA复制过程中由于维护甲基化修饰机制的缺失(如维持性甲基化酶DNMT1的缺失或功能丧失)而失去这一修饰；另一种是主动的去甲基化，在去甲基化酶的作用下去除DNA的甲基化修饰。其中被动型的去甲基化机制已经被人们广泛接受，而主动型的去甲基化的发生机制仍有争议[8]。

TET酶家族的发现为主动型的去甲基化机制提供的全新的视角和方向。TET甲基胞嘧啶双加氧酶是分子量为180～230 kD的多亚基蛋白，包含TET1、TET2和TET3 3个成员。所有的TET蛋白在C末端都有一个由双链β螺旋结构域、富含半胱氨酸区域、辅酶因子Fe和2-氧化戊二酸结合区组成的催化中心。研究表明这个催化中心优先与CpG岛的胞嘧啶结合但与周围的碱基没有相互作用，并且没有或者几乎没有显示出序列特异性[9-11]。除了催化中心，TET1和TET3在N末端还包含有一个可与DNA结合的CXXC锌指结构域[12]。它们的作用是氧化5mC形成5hmC，进一步的氧化作用形成5fC和5caC。5fC和5caC最终通过由胸腺嘧啶DNA糖基化酶(thymine-DNA glycosylase，TDG)介导的碱基切除修复(base excision repair，BRE)机制转化为未修饰的C，从而完成去甲基的过程[6, 13]。

1.2 TET酶与肿瘤的关系及最新的研究进展 在众多的肿瘤中，TET酶的异变与恶性造血细胞瘤的关系最为密切，并且得到许多实验数据的支持。最近数据显示TET1与混合系白血病(mixed lineage leukemia，MLL)是密切相关的。TET1可以直接靶向MLL融合蛋白，并且在MLL重排白血病中它的表达量显著上调，相应引起5hmC升高[14]。在各种恶性血癌中常会发现TET2的突变，包括：急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、骨髓异常增生综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)和骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms， MPN)[15]。并且研究发现单倍剂量不足是TET突变后引起肿瘤发生的一个最主要的机制[16]。至于TET3，目前还没有发现肿瘤与体细胞中TET3的突变直接相关[17]。而在实体瘤中，虽然也发现了TET酶的突变，但是其突变率却非常低。然而，研究表明在各种实体瘤中如胃癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和乳腺癌以及胶质母细胞瘤和黑色素瘤中经常会观察到TET酶的表达下调，而相应的5hmC含量也会降低[18-20]。而这一调控机制目前还不甚明了，仍然有待进一步的探索。研究表明microRNAs可能在其中发挥着一定的作用[21-22]。例如，miR-22可以直接与3种TET酶的mRNA结合并促进其降解过程，从而下调其表达[23]。

近期研究发现，TET酶可以通过调节亚端粒甲基化水平在胚胎干细胞的端粒维持和染色体稳定性中发挥重要作用[24]。此外，TET1可以诱导上皮间质细胞的转化，并且作为一种辅助激活因子调控基因的转录，在胚胎发育过程中发挥重要的调节作用[25]。在MLO-Y4细胞中敲低TET3的表达可以解除地塞米松诱导的Akt通路的抑制，从而为激素性骨坏死(steroid-associated osteonecrosis，SAON)提供了一个新的治疗靶点[26]。另外，除了作为一种酶具有的催化作用，TET酶家族还可以通过与一些表观修饰的相互作用，在肿瘤和神经系统的发育过程发挥重要作用[27]。

2 氧化中间产物： 5hmC、5fC和5caC

近期研究表明基因组DNA中胞嘧啶的羟甲基化和低水平的乙酰化都是相对稳定的修饰形式[28]。这也就意味着大多数我们观察到的5hmC和5fC并不是一个催化反应过程中短暂的瞬态中间体，而是会在一段时期内稳定的存在。并且，酶反应动力学分析显示TET酶对5mC的氧化速度是对5hmC的4.9～6.3倍，当底物是5fC时这个数值升高至7.8～12.6倍[10]。早期的质谱数据分析表明在所有现经检测的组织中都检测到了5mC氧化产物的存在，而它们的含量具有一定的组织差异性。5mC存在于所有的组织中，基因组中大概有4%～5%的胞嘧啶通过甲基化作用修饰形成5mC。在它的氧化产物中含量最为丰富的是5hmC，在中枢神经系统中5hmC存在的比例为0.3%～0.7%，而在脾脏和睾丸中这一数值降为0.03%～0.06%，显示出较强的组织差异性[29-30]。5mC的其它两个氧化产物5fC和5caC的含量相对较少，大概为5hmC的1/10～1/100，或者低至难以检测[28, 31]。

2.1 5hmC、5fC和5caC的检测方法 目前很多研究人员都致力于绘制出基因组中5mC氧化产物的图谱，以期揭示它们在DNA甲基化动态调控以及基因调控中的作用。下面简要介绍一下在单碱基分辨率水平检测5mC氧化产物的方法。基因组中5mC氧化产物丰度太低，给检测造成了一定的技术障碍。早期主要是通过特异性的抗体和化学标记对相应的氧化产物进行亲和富集，但是这种方法的分辨率很低，无法进行精确定位。为了解决这一限制，近期研究人员开发出新的实验方法，在基因组水平对单个氧化5mC进行特异性检测。目前各种研究方法主要是基于亚硫酸盐测序法。首先常规的亚硫酸盐测序法并不能区分5mC和其各种氧化形式。通过亚硫酸盐处理和PCR扩增后，5mC和5hmC还是为胞嘧啶C，而5fC和5caC则会转化为T，因此常规的亚硫酸盐测序法检测出来的是5mC和5hmC的总和。因而，我们需要在此基础上对碱基进行修饰或者保护才能进一步区分出C的各种修饰形式。

对于5hmC而言目前主要有3种方法：氧化亚硫酸盐测序法(oxidative bisulfite sequencing，oxBS-seq)、TET辅助亚硫酸盐测序法(TET-assisted bisulfite sequencing，TAB-seq)和PvuRts1I内切酶联合化学富集标记测序法(Pvu-Seal-seq)。第1种方法oxBS-seq是利用KRuO4可特异性地将5hmC氧化成5fC，结合亚硫酸盐处理通过2次测序后进行比对从而达到区分5mC和5hmC的目的，因而需要深度测序。这种方法可以对5hmC位点进行精确定位但是工作量较大[32]。第2种方法TAB-seq首先用β-糖基化转移酶(β-glucosyltransferase，β-GT)对5hmC进行糖基化修饰保护,再用TET酶进行处理将5mC和5fC转化成5caC，就可以通过亚硫酸盐测序将5hmC检测出来[33-34]。这种方法不需要进行2次测序，但是利用酶处理条件较为苛刻，容易出现催化不完全的现象。第3种方法Pvu-Seal-seq不依赖亚硫酸盐的处理，首先通过可以特异性识别5hmC位点的PvuRts1I内切酶对基因组DNA进行切割，切割后的片段再进行特异性富集并加上biotin标记，最后测序。Pvu-Seal-seq最大的优势在于，相对于亚硫酸盐测序，它非常灵敏，可以检测到通常亚硫酸盐处理会丢失的5hmCH(H=A、T、C)，而前者通常只能检测到CpG序列处的5hmC;缺点在于由于前期处理中有富集的步骤，因而无法进行绝对定量[35]。这种方法增加一步NaBH4处理后同样适用于5fC，NaBH4可将5fC还原为5hmC，从而进行Pvu-Seal-seq检测。

总的来说以上的几种检测方式都具有各自的优缺点，目前也没有一个检测5mC氧化产物的黄金标准。我们仍然需要摸索新的方法以及进行技术的改进。值得一提的是目前崭露头角的三代测序技术，无需前期处理可进行直接测序读出各种修饰形式，但是这种方法的精密度和通量仍有待提升[38-39]。这也是我们可以期待的一个方向。

2.2 5hmC、5fC和5caC在基因组中的分布 尽管这些技术还存在一些缺陷，由于对各种修饰后的胞嘧啶转化不完全或者对这种修饰保护机制的欠缺，结果可能会出现一些偏差，但是仍然提供了一个量化的比较直观的视角。在胚胎干细胞中绘制的5hmC全基因组图谱显示：胚胎干细胞中大约有200万个5hmC修饰位点，其中大概有20%以5hmC的形式存在，并且这一修饰经常发生在CpG含量较低的区域，通常处于低表达基因的启动子区域、基因中、间隔区以及远端调控区，如DNase I 超敏位点、增强子和绝缘子区域[33]。相较而言,另外2个氧化产物5fC和5caC在基因组中的修饰位点较少，大概只有33万，其中8%～10%发生相应修饰[40]。5fC和5caC主要存在于远端调控元件中，如DNase I 超敏位点、增强子和绝缘子区域，但是在活跃基因的起始转录位点也检测到了它们的存在[40-41]。5fC/5caC在开放染色质和转录因子结合区的存在提示我们，染色质重塑和转录因子的结合可能在介导TET参与的5mC的氧化去甲基化过程中发挥一定的作用。值得一提的是，绝大多数5hmC修饰位点和5fC/5caC修饰位点是不重叠的，在对大约2 200万个CpG位点的检测中只有7.5%的5hmC修饰位点与18.8%的5fC/5caC修饰位点是重合的[42]。这也就意味着大多数5hmC不会转化为更高的氧化形式而是作为一种独立的存在，继而可能行使某些功能。当然我们不能排除一种情况就是这些检测位点进行了快速的氧化去甲基化过程，以及现阶段实验技术的缺陷，导致我们没有检测到。

2.3 5hmC、5fC和5caC功能的研究进展 5mC作为一种稳定的可遗传的表观遗传学标记，它的衍生物除了作为去甲基化过程的中间产物外，可能还具有其它的功能。例如，在脑组织中高峰度的5hmC可能是一个潜在的表观遗传标记。近期研究表明DNMT1结合蛋白UHRF1和UHRF2可以绑定5-hmC[13,43]。因此，这2种蛋白可能通过将DNMT1募集到5-hmC上进而维持DNA的甲基化状态。然而，通过系统地对可与包含5mC、5hmC、5fC或5caC的DNA序列相互作用的蛋白检测显示，能与5hmC特异性结合的蛋白很少，而能与5fC/5caC相互作用的蛋白很多，包括TDG、p53、DNA修复因子、染色质重塑因子和叉头框转录因子[13,44]。这其中部分蛋白与DNA的修复和主动去甲基化过程相关，但是这种相互作用的生理生化意义还不是非常清楚。此外，虽然胞嘧啶的修饰形式具有一定的序列特异性，但是大多数DNA结合蛋白无法识别基因组中含量较丰富的5hmC的现象提示我们：5mC修饰状态的改变可能会在一定程度上抑制蛋白与染色体的结合。例如，MBD1、MBD2和MBD4这些可以与5mC结合的蛋白无法识别5hmC，或者与5hmC的结合能力非常弱[45]。此外，在1型肾母细胞瘤WT1中胞嘧啶的氧化修饰形式(5hmC和5fC)可以显著干扰转录因子与DNA的结合[11]，而它们是否对其它DNA结合蛋白有干扰作用还有待进一步的研究。

大量的体外研究数据表明5fC/5caC很可能不仅仅是一种去甲基化过程的中间产物，并且在细胞生命活动中承担着其它重要的功能。5fC/5caC可以通过对RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymerase Ⅱ，Pol Ⅱ)的作用干扰基因转录。实验表明在转录过程中，Pol Ⅱ可以直接识别5fC/5caC并且引起瞬时的转录减慢[46-47]。鉴于5fC/5caC在基因组和不同细胞之间分布的差异性，这一短暂的转录停顿可能参与了基因表达的调控,进一步对细胞生命活动的进程产生影响。例如，在调控大脑中一些长基因的优先表达以及维持神经元的完整性中，这一瞬时延迟的积累可能发挥着重要的作用。Pol Ⅱ在5fC/5caC位点处的转录阻滞还有可能为转录延伸因子、染色体重塑复合物、TDG和碱基切除修复复合物在氧化胞嘧啶上的定位提供信号[47]。

3 小结与展望

TET酶家族氧化5mC,逐步形成5hmC、5fC和5caC，进而通过TDG和碱基切除修复作用催化形成为修饰的胞嘧啶从而完成基因的主动去甲基化。而在此过程中形成的氧化中间产物5hmC、5fC和5caC可能作为一种潜在的遗传标记在众多生命活动中发挥着重要的作用。现阶段关于5mC氧化中间产物以及TET作用和调控机制的研究还有一定的局限性，也存在着一些问题，但是随着相关技术的发展和研究的深入我们将会慢慢揭示它们的存在和意义。

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(责任编辑： 陈妙玲， 罗 森)

Progress in TET enzymes and their intermediate products

CHENG Yi-chen, WU Xiao-ming, LUO Ying

(MedicalFaculty,KunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650500,China.E-mail:luoyingabc@yahoo.com)

DNA methylation is an important epigenetic modification mode, which plays a crucial role in gene expression, genome stability and development. DNA methylation is catalyzed and maintained in cell proliferation by the family of DNA methyltransferases. The ten-eleven translocation (TET) enzymes oxidize 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), 5-formylcytosine (5fC), and 5-carboxylcytosine (5caC). Here, we briefly describe the TET enzymes and their role in cancer, and the distribution, the role and detection method of those three oxidation products of cytosine in genome.

TET酶； DNA去甲基化； 5-甲基胞嘧啶； 5-羟甲基胞嘧啶； 5-醛基胞嘧啶; 5-羧基胞嘧啶

TET enzymes; DNA demethylation; 5-methylcytosine; 5-hydroxymethylcytosine; 5-formylcytosine; 5-carboxylcytosine

1000- 4718(2017)03- 0572- 05

2016- 09- 18

2016- 10- 28

国家自然科学基金资助项目(No. KKGD201460063)； 云南省教育厅科学研究基金资助项目(No.KKJA201560039)

△通讯作者 Tel: 13987631893; E-mail： luoyingabc@yahoo.com

R363.2+1

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.03.033