乳腺癌乳房全切术后局部区域复发和远处转移的相关危险因素

李良平

(三峡大学第一临床医学院甲状腺乳腺外科，湖北 宜昌 443003)

局部区域复发(LRR)和远处转移是伴乳腺癌患者终身的风险事件，LRR可能造成患者在短时间内出现远处转移〔1〕。乳房全切术作为乳腺癌患者手术切除方式的一种，对于原位癌或较小肿块具有较好的应用价值〔2〕。本研究旨在探讨乳腺癌患者乳房全切术后LRR和远处转移的相关危险因素。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择三峡大学第一临床医学院2005年4月至2015年3月收治的178例接受乳房全切术的乳腺癌患者，均经影像学和(或)病理诊断确诊，年龄均<75周岁且期望生存时间≥1年，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期，肿瘤单发或仅限于1个象限，同时排除在手术切除前接受了术前化疗或放疗的患者，均已签署知情同意书。患者均为女性，平均年龄(51.9±13.4)岁；其中<45岁74例，≥45岁104例；伴高血压60例；肿瘤大小>5 cm 70例，≤5 cm 108例；有腋窝淋巴结转移66例，无转移112例；切缘阳性69例，阴性109例；肿瘤位于外上象限120例，非外上象限58例；浸润性导管癌123例，其他类型(含小叶癌、导管内癌等)55例；组织学分级G1 44例，G2 63例，G3 71例；TNM分期Ⅰ期49例，Ⅱ期61例，Ⅲ期68例。根据具体情况在术后未给予或给予统一的放疗方案及含蒽环类的化疗方案，且治疗期间未出现肝、肾功能异常，耐受均可，无合并用药。

1.2方法 上肢外展并根据乳房大小设计切口：胸部宽且乳房丰满者可在第2～6肋间做纵向梭形切口；胸部瘦窄者可酌情做横式梭形切口。原位癌或早期肿瘤，切缘应距肿瘤5 cm；切开皮层和皮下组织，在脂肪层锐性解剖分离两侧皮瓣，内至胸骨缘，外至胸大肌外侧缘，注意腋前部的副乳腺应包括在切除范围之内；沿胸大肌筋膜表面分离乳腺组织，可酌情自内上方至外下方腋前线处，将乳腺组织切除；遇胸壁的血管穿支需仔细止血，肋间、胸廓内动脉应缝扎止血，渗血多的创面用湿热纱布覆盖有利于止血，若切口中部缝合张力较大，可适做潜行分离；乳房组织切除后，清洗创口，清除残留的血凝块、脱落的脂肪和结缔组织，在切口最低位或切口外侧方戳孔置入有侧孔的引流管或橡皮卷，妥善固定在皮肤上或用安全针固定于引流物上以免脱位，大的残腔内宜用负压引流管，引流效果更好；按层缝合皮下组织和皮肤，如病人属瘢痕体质，其切口可略呈Z形，愈合情况较好，切口用纱布垫适当加压包扎，24～48 h后取出引流管。术后根据具体情况考虑给予全身化疗或局部放射治疗。

1.3随访 随访时间7～120个月，中位随访时间44个月。其中有5例要求退出本随访研究，随访率达97.2%(173/178)；主要随访内容为乳腺癌患者术后3年的LRR、术后5年的远处转移及相应的生存率，随访方式主要通过门诊和电话。

1.4统计学方法 应用SPSS17.0软件进行χ2检验，生存模型建立及分析为Kaplan-Meier乘积限法，对生存的影响因素行COX比例模型回归分析。

2 结 果

2.1随访结果 术后LRR 18例，复发时间为术后10～89个月，中位时间30个月；术后满3年者148例，3年复发率为9.5%(14/148)，3年总生存率为91.9%(136/148)。术后远处转移30例，转移部位为肺、骨和肝，转移时间为术后8～98个月，中位时间31个月，其中先复发后转移13例(43.3%)，47例在3～5年失访，5年转移率21.8%(22/101)，5年总生存率84.2%(85/101)。见图1。

图1 随访患者的生存曲线

2.2术后放疗与LRR 术后满3年者单纯乳房全切术34例，手术加放疗114例，术后无放疗组3年复发率〔23.5%(8/34)〕显著高于术后放疗组〔5.3%(6/114)，χ2=8.181，P=0.004〕。

2.3术后放疗切缘状况与LRR 术后放疗患者切缘阳性者和切缘阴性者3年复发率分别为13.3%(4/30)和2.4%(2/84)比较差异有统计学意义(χ2=5.318，P=0.021)；对于未给予放疗的患者，切缘阳性者和切缘阴性者的3年复发率〔18.5%(5/27)，42.8%(3/7)〕有统计学差异(χ2=10.231,P=0.001)。

2.4淋巴结受累术后化疗与远处转移 术后满5年者单纯乳房全切术45例，术后加全身化疗56例，两者的5年转移率〔26.7%(12/45)和21.4%(12/56)〕差异无统计学意义(P>0.05)；其中腋窝淋巴结阴性60例，单纯乳房全切术者和术后加化疗者的5年转移率〔19.4%(6/31)和20.7%(6/29)〕差异无统计学意义(P>0.05)；腋窝淋巴结阳性41例，乳房全切术和术后加化疗者5年转移率〔42.9%(6/14)和14.8%(4/27)〕差异有统计学意义(χ2=3.931，P=0.047)。

2.5术后生存满5年者临床参数与乳腺癌乳房全切术后3年LRR和5年远处转移的关系 肿块>5 cm、切缘阳性与LRR有关(P<0.05)；年龄<45岁、腋窝淋巴结转移、组织学分级G3与远处转移有关(P<0.05)；其余因素与复发和(或)转移无关(P>0.05)。见表1。

表1 术后生存满5年者临床参数与乳腺癌乳房全切术后复发和转移的关系(n)

2.6COX归分析 以术后5年随访所获完整生存资料101例为样本，以有无死亡或复发、转移结局为应变量(赋值1=死亡或复发、转移，0=无)，进行生存结局的危险因素的COX比例模型分析。纳入协变量为年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、组织学分级、切缘状况。赋值：年龄：1=<45岁，0=≥45岁；肿瘤大小1=>5 cm,0=≤5 cm;腋窝淋巴结转移：1=有，0=无；组织学分级：1=G3，0=G2及G1；切缘状况：1=阳性，0=阴性；此外，将糖尿病因素也考虑进来。接受乳房全切术患者其生存预后(无病生存期DFS)的危险影响因素是年龄(偏小)、有腋窝淋巴结转移、组织学分级(G3)及切缘状况(阳性)(P<0.05)，其相对危险度RR均在2以上。见表2。

表2 COX比例模型回归结果

3 讨 论

乳腺癌乳房全切术由于其切除范围有限，常可能因为以下原因导致疾病进展或复发、转移，进而治疗失败：发病年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、淋巴结受累情况、组织学分级、切缘状况、肿瘤分期和术后是否放化疗等。国外有学者认为复发可能既与发病年龄、周围组织血管或淋巴管侵袭，又与充分有效的局部放疗和切缘状况密切相关〔3〕。

本研究提示乳腺癌患者在乳房全切术后应当给予充分和有效的局部放疗，且应当尽量保证切除至切缘阴性，以有利于患者从局部放疗中获益，进一步分析证明了切缘阳性可能是乳房全切术后患者局部区域复发的独立危险因素之一。因此，无论放疗还是全身化疗，目前切缘阳性者多倾向于再切除〔4〕。对于肿瘤>5 cm的患者，乳房全切术可能不能有效治疗乳腺癌而造成肿瘤局部区域复发，这可能也与肿瘤体积较大对周围组织血管侵袭程度更大有关。

本文发现发病年龄与患者3年复发的关系明显，这可能与本研究样本量较小有关。国外学者也认为术后放疗是预防复发的重要手段之一〔5〕。同时，国外报道切缘阴性者5年复发率明显低于切缘阳性者〔6〕。Cowen等〔7〕认为受累切缘为导管内癌或浸润性导管癌的有相同复发风险，放疗不会明显减少复发发生，这也与本研究随访结果一致。

目前LRR与远处转移密切相关，Cowen等〔8〕称局部复发后发生远处转移的危险性比无复发的要高2.5～4.4倍。van Langenberg〔9〕认为复发就是远处转移的标志。本研究进一步说明了LRR是远处转移的重要原因或始动力，但具体机制尚待进一步研究证明。而对于远处转移问题，目前多认为与肿瘤自身因素相关，如发病年龄、淋巴结受累、组织学分级和肿瘤分期等。本研究结果提示局部治疗选择对于乳房全切患者的重要性，在腋窝淋巴结阳性患者中，接受了术后全身化疗者的5年转移率明显低于未接受化疗者，这可能与腋窝淋巴结对化疗更为敏感有关，所以乳房全切术后的淋巴结受累者应当接受术后全身化疗，同时也提示淋巴结受累可能是乳腺癌远处转移的早期事件。

本研究未发现肿瘤分期与患者转移率的关系，可能与未纳入Ⅳ期患者有关，因为Ⅳ期诊断标准为远处转移。但是，本研究发现了年龄、淋巴结受累和组织学分级与转移率的密切联系，之所以年轻患者(<45岁)更易发生远处转移，可能与激素受体阴性率及组织学分级高有关〔10〕。

1Jeong Y,Kim SS,Gong G,etal.Prognostic factors for distant metastasis in patients with locoregional recurrence after mastectomy〔J〕.J Breast Cancer,2015;18(3):279-84.

2Elomrani F,Zine M,Afif M,etal.Management of early breast cancer in older women:from screening to treatment〔J〕.Breast Cancer(Dove Med Press),2015;7:165-71.

3Voogd AC,Nielsen M,Peterse JL,etal.Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage Ⅰ and Ⅱ breast cancer:pooled results of two large European randomized trials〔J〕.J Clin Oncol,2001;19(6):1688-97.

4Povoski SP,Jimenez RE,Wang WP,etal.Standardized and reproducible methodology for the comprehensive and systematic assessment of surgical resection margins during breast-conserving surgery for invasive breast cancer〔J〕.BMC Cancer,2009;9(3):254.

5Jia MM,Liang ZJ,Chen Q,etal.Effects of postmastectomy radiotherapy on prognosis in different tumor stages of breast cancer patients with positive axillary lymph nodes〔J〕.Cancer Biol Med,2014;11(2):123-9.

6Kurtz JM,Amalric R,Brandone H,etal.Local recurrence after breast-conserving surgery and radiotherapy.Frequency,time course,and prognosis〔J〕.Cancer,1989;63(10):1912-7.

7Cowen D,Houvenaeghel G,Bardou V,etal.Local and distant failures after limited surgery with positive margins and radiotherapy for node-negative breast cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000;47(2):305-12.

8Cowen D,Jacquemier J,Houvenaeghel G,etal.Local and distant recurrence after conservative management of "very low-risk" breast cancer are dependent events:a 10-year follow-up〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998;41(4):801-7.

9van Langenberg A.Prognosis after breast recurrence following conservative surgery and radiotherapy in patients with node-negative breast cancer〔J〕.Br J Surg,2000;87(5):681.

10Rosenberg SM,Partridge AH.Management of breast cancer in very young women〔J〕.Breast,2015;24(2):154-8.