活血内异方对子宫内膜异位症痛经患者白细胞介素6及前列腺素F2α的影响

龚文婧,邵 超,梁 婧

(中国中医科学院广安门医院，北京 102600)

子宫内膜异位症是指子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位生长、浸润，可引起反复出血、疼痛、不孕、结节或包块等，是一种常见的雌激素依赖性、自身免疫性疾病[1]。子宫内膜异位症是妇科常见的疑难病，多发于30～40岁的女性，严重影响其健康和生活质量。痛经、月经异常是子宫内膜异位症的主要症状，80%患者均有不同程度的痛经。笔者自拟活血内异方治疗子宫内膜异位症痛经，取得良好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照2007年中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组拟定的《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》[2]制定子宫内膜异位症的诊断标准。①临床表现：继发性痛经，痛经进行性加重；或伴慢性盆腔痛、性交痛、肛门坠痛等。②体格检查：子宫多后位固定；宫骸韧带、直肠子宫陷凹或后弯窿可扣及触痛结节，结节大小不等；盆腔压痛；附件区囊性或粘连包块。③影像学检查：B型超声检查提示卵巢子宫内膜异位囊肿，可见附件区无回声区，内有密集光点。④实验室检查：血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)水平多为轻、中度升高；抗子宫内膜抗体(endometrial antibody,EMAb)阳性。⑤腹腔镜检查：腹腔镜检查或腹式手术见盆腔子宫内膜异位病灶，病理结果确诊者。符合前4项中至少1项，结合第5项，即可诊断为子宫内膜异位症。

1.1.2 中医辨证分型标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[3]的中医分型标准，结合临床经验制定气滞血瘀证辨证标准。主症：经前或经期下腹坠胀疼痛拒按，或痛引腰骶，甚则伴有呕吐、昏厥，或经行前后坠胀欲便。次症：经量或多或少，行而不畅；色黯，夹有血块，块下痛减；盆腔有结节、包块；乳房胀痛，胸闷不舒，或经前烦躁易怒。舌象：舌紫黯，边尖有瘀斑、瘀点；脉象：脉弦或涩。主证必备，次症兼2项以上，结合舌象、脉象即可辨为气滞血瘀型子宫内膜异位症。

1.2 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医辨证分型标准；②年龄22～45岁。

1.3 排除标准 ①妊娠期及哺乳期妇女；②患者合并子宫肌瘤、心血管疾病及血液系统疾病等其他严重疾病；③本次研究前已使用其他药物治疗；④未按规定要求服药者，无法判断疗效者，或资料不全等影响疗效或安全性判断者；⑤对所用药物过敏者。

1.4 剔除标准 ①受试者中途退出临床研究；②研究中出现严重不良反应致不宜继续参加研究者；③不符合纳入标准而被误选入者。

1.5 一般资料 60例患者均为2016年5月至2017年5月在中国中医科学院广安门医院南区妇科门诊确诊为子宫内膜异位症痛经者。将其随机分为对照组和观察组：观察组30例，年龄20～45岁，平均年龄(31.31±8.93)岁，病程0～2年，平均病程(0.97±0.45)年；对照组30例，年龄20～45岁，平均年龄(32.13±8.14)岁，病程0～2年，平均病程(1.01±0.15)年，两组患者年龄、病程比较，差异无统计学意义(年龄t=0.372，P=0.711；病程t=0.462,P=0.646)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 观察组 口服活血内异方(由葛根30 g，黄芪、党参各15 g，三棱、莪术、延胡索各10 g，甘草6 g，血竭、水蛭、三七、蒲黄、五灵脂各5 g组成，华润三九医药股份有限公司生产)，自月经周期第5天开始服用,每日1剂，分2次服用,连续服用21 d。

2.1.2 对照组 采用去氧孕烯炔雌醇片(商品名为妈富隆，批号905895，荷兰欧加农公司)治疗，自月经周期第5天开始服用，每日1次，每次1片，连续服用21 d。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 临床疗效判定标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[4]制定。治愈：经行下腹或腰部疼痛消失，经色、经量正常，伴随症状消失。好转：经行腹痛及腰部疼痛程度减轻，经色、经量正常，伴随症状好转。无效：经行腹痛及腰部疼痛程度无改变，经色、经量及伴随症状无改变。

2.2.2 痛经程度判定标准 根据《实用中医妇科学》[5]中的相关标准对痛经程度进行评估：腹痛难忍2分，腹痛明显1分，坐卧不宁2分，休克4分，面色苍白1分，冷汗淋漓2分，四肢厥冷2分，需卧床休息2分，影响工作学习2分，伴腰部酸痛1分，伴恶心呕吐1分，伴肛门腹胀1分。

2.2.3 实验室检查 于治疗前月经周期第3～5 天及治疗后首次月经来潮3～5 d，空腹抽取患者静脉血检测CA125、白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)、前列腺素F2α(prostaglandin F2α, PGF2α)水平。

3 结果

3.1 两组临床疗效比较 两组临床疗效分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较

3.2 两组治疗前后痛经积分比较 两组患者治疗前痛经积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。与治疗前比较，两组治疗后痛经积分均显著降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后痛经积分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

3.3 两组治疗前后CA125、IL-6、PGF2α水平比较 两组治疗前后CA125水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗前IL-6、PGF2α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗前后IL-6、PGF2α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后IL-6、PGF2α水平均显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后CA125、IL-6、PGF2α水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 讨论

子宫内膜异位症为妇科常见疑难病，西医治疗多采用激素类药物对抗或抑制卵巢的周期性内分泌刺激，如去氧孕烯炔雌醇、戈舍瑞林，但这些药物不良反应多，且停药后病情易反复，患者依从性差。中医药治疗子宫内膜异位症痛经具有疗效肯定、毒性和不良反应小、可长期服用等特点，在子宫内膜异位症痛经的防治中具有不可替代的优势。

子宫内膜异位症归属于中医学“痛经”范畴，周期性子宫内膜出血为其基本病理变化。血瘀是本病的病理基础，冲任瘀阻胞宫，气血运行不畅，经血流通受碍，不通则痛。瘀血既是病理产物，又对疾病发展产生影响。《女科准绳》：“妇人癥瘕，并属血病，……，结为痞块。”《妇人规》：“瘀血留滞作癥，惟妇人有之……凡内伤生冷或外受风寒，或恚怒伤肝，气逆而血留，或忧思伤脾，气虚而血滞，或积劳积弱，气弱而不行，总由血动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐以成癥矣。”清代王清任《医林改错》云：“凡肚腹疼痛，总不移块，是血瘀。”[10-11]

子宫内膜异位症患者处于一种免疫功能降低状态，逆流入盆腔和腹腔的内膜碎片不能被正常地清除，并在雌激素、细胞因子作用下，形成异位病灶，产生临床症状。辅助性T细胞在子宫内膜异位症的发病中起着重要作用，IL-6作为T细胞分泌的特征性细胞因子，可使子宫强烈收缩，局部缺血缺氧，出现炎性反应，组织坏死，从而导致痛经。IL-6可由多种免疫细胞合成，可调节其他细胞因子分泌，通过介导免疫和炎性反应，促进盆腔局部组织粘连，纤维化的免疫功能异常，从而导致子宫内膜异位症的发生发展[12]。研究显示，炎性反应参与子宫内膜异位症痛经的发生，子宫内膜异位症患者血清和腹腔液中IL-6水平均较高[13-14]。子宫内膜异位症患者VEGF、TNF-α、IL-6的表达与美国生育协会修订的腹腔镜诊断子宫内膜异位症评分系统分期rAFS分期呈明显正相关[15-16]。PGF2α在女性生殖系统广泛分布，研究显示，子宫内膜中PGF2α在月经前2 d含量最高，可引发子宫强烈痉挛，从而产生疼痛。高浓度PGF2α与受体结合，因该类受体位于子宫螺旋小动脉壁上，故引起子宫平滑肌强烈收缩，产生的酸性代谢产物不能及时消散，堆积在肌层及骨盆神经末梢，使痛阈减低，强烈的收缩还导致子宫平滑肌血流减少，造成子宫处于缺血、缺氧状态而引发痛经。周宇平等[17]研究认为，子宫内膜异位症痛经患者PGF2α水平较正常女性高，且随痛经程度增加。毛利云等[18]认为内异灌肠方通过降低患者腹腔液CA125及PGF2α浓度，从而减轻经行腹痛、性交痛。

本研究结果显示，两组患者治疗前痛经积分差异无统计学意义(P>0.05)，说明两组患者治疗前痛经程度相当，具有可比性。两组治疗后痛经积分均显著降低，说明活血内异方和妈富隆均可治疗子宫内膜异位症痛经。其中活血内异方组治疗后IL-6和PGF2α水平均明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，说明活血内异方可抑制炎性递质和前列腺素的释放，减少疼痛产生。

气滞血瘀是痛经的常见证型，因此治疗以调理冲任气血为主。气为血之帅，气行则血行，活血内异方中黄芪、党参健脾益气；三棱、莪术、延胡索破血行气止痛。血瘀则成癥积，瘀血内阻，不通则痛。方中水蛭破血消癥；葛根活血通经；血竭、三七、蒲黄、五灵脂活血止痛。全方共奏行气活血止痛之效。武梅等[19]研究发现，子宫内膜异位症治疗最常用的单味药为莪术，药对中最常用的为三棱和莪术。《医学衷中参西录》：“三棱气味俱淡，微有辛意；莪术味微苦，气微香，亦微有辛意。性皆微温，为化瘀血之要药。以治……女子瘕，月闭不通，性非猛烈而建功甚速。”现代药理研究表明，三棱化学成分主要为黄酮类、皂苷类、苯丙素类、挥发油等，主要有抗血小板聚集、抗肿瘤、镇痛等药理作用[6]。莪术具有抗肿瘤、抗血小板聚集等作用[7]。水蛭具有抗凝血、抑制血栓形成等作用，以中药水蛭为主药的活血化瘀法治疗子宫内膜异位症疗效确切[8-9]。郑玮琳等[10]通过文献分析发现，痛经的治疗用药当中，活血化瘀药所居频次最高。对活血化瘀药的研究亦证明，活血化瘀药能抑制异位子宫内膜的生长，改善局部血液循环，改善盆腔瘀血病灶，纠正子宫内膜异位症患者的免疫失衡，有效改善临床症状和体征，调节子宫内膜异位症患者的内分泌激素水平和激素受体水平，抑制异位子宫内膜组织血管生成，从而产生治疗作用[20]。

综上所述，活血内异方可降低炎性因子释放，从而减少疼痛递质的释放，有效改善子宫内膜异位症痛经，且不良反应少。