伴锥体束损害及眼震快速进展型重症肌无力一例临床分析

翁映虹，笪宇威，徐敏，卢岩，徐佳丽，邱占东，贾宇，赵红梅

重症肌无力（MG）是由以乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）为主的多种抗体介导，以体液免疫为主，细胞免疫为辅，补体参与，涉及整个免疫网络功能异常的一种获得性自身免疫性疾病［1-3]。MG可发生于任何年龄，影响着全球约70多万人［4]，其年发病率为（0.3～2.8）/10万［5]。该病为可治性疾病，如能早诊断并及时根据患者情况予个体化治疗，可避免进一步加重出现肌无力危象危及生命，故正确认识和早期诊断MG对改善患者预后极为重要。但临床上MG不典型的表现较多，较难鉴别。本文通过分析1例伴锥体束损害及眼震的快速进展型MG的临床及预后，并对相关文献进行复习，总结该类患者临床特点、诊断、治疗及预后情况，旨在提高临床医师对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者为42岁女性，因“双眼睑下垂伴视物成双4 d，双下肢无力伴言语含糊1 d” 于2018-06-28至首都医科大学宣武医院就诊，收入神经内科。患者4 d前无明显诱因突发双眼睑下垂，视物成双，呈持续性，休息无缓解，至外院查颅脑CT、MR检查显示无异常，未行进一步诊治。2 d前患者上述症状加重并呈晨轻暮重，1 d前出现说话含糊，轻度吞咽困难，双下肢无力，蹲起困难，晨轻暮重。自觉双上肢有力，无肢体麻木、疼痛、萎缩。既往史：10年前曾一过性视物成双，数天后自行好转，未系统诊治。

1.2 研究方法 分析本例伴锥体束损害及眼震的快速进展型MG患者的临床资料，结合文献回顾分析伴锥体束损害、眼震快速进展型MG的临床特点、诊断、治疗及预后，并探讨其发病机制。

2 结果

2.1 临床特点

2.1.1 入院神经系统查体 患者主诉“双眼睑下垂伴视物成双4 d，双下肢无力伴言语含糊1 d”，入院查体为构音欠清，双睑下垂，眼裂位于10：00～14：00水平，视力正常，双眼右视粗大水平眼震，左视细小水平眼震，下视旋转眼震，闭目力弱，鼓腮无力，咽反射存在，舌肌无力，面部浅感觉减退，颈伸、屈肌力4级，余脑神经正常。四肢近端3～4级（双下肢重），远端5级。四肢肌张力正常、腱反射亢进，双手霍夫曼征阳性，右掌颌反射阳性，左掌颌反射阴性，双侧胸大肌反射、腹直肌反射阳性。左踝阵挛阳性，右踝阵挛阴性，左下肢巴氏征可疑阳性，右下肢巴氏征阳性。无肢体感觉障碍。脑膜刺激征阴性。新斯的明试验（0.02 mg/kg）：阳性，30 min双上睑平视相对计分改善60%，双下肢疲劳试验相对计分改善50%。MG定量评分体系（QMG）评分16分，MG日常生活能力量表（MG-ADL）评分10分，MG综合评分17分。

2.1.2 实验室检查 血、尿常规，生化全项、糖化血红蛋白、风湿三项、自身免疫相关抗体谱、肿瘤标志物正常，北京协和医院MG抗体（放射免疫沉淀法）：AChR-Ab、Musk-Ab均阴性。血液及脑脊液（CSF）神经节苷脂抗体谱阴性。丙种球蛋白（IVIg）治疗前及冲击完成后第4天查CSF压力110～120 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa），CSF常规、生化、TORCH10项、自身免疫性脑炎、CSF IgM、CSF特异IgG寡克隆区带（OB）、24 h CSF IgG鞘内合成率均在参考范围内，血及CSF副肿瘤标志物在参考范围内。涂片均未见细菌、隐球菌、抗酸杆菌。治疗前CSF及血IgG OB弱阳性，IVIg冲击完成后为阴性。

2.1.3 电生理及影像检查 电生理检查：双正中、尺、胫、腓总神经运动、感觉传导未见异常，右胫神经、右正中神经F波未见异常，右胫神经H反射未见异常。治疗前重复频率电刺激（RNS）：右面神经低频5 Hz下降16%，右副神经低频3 Hz下降21%、5 Hz下降23.6%。IVIg冲击完成后第5天复查RNS：右面神经3 Hz下降46.3%，5 Hz下降55%；右副神经3 Hz下降27.3%、5 Hz下降31.3%，低频递减较前明显（见图1）。治疗前及IVIg冲击完成后第4天查颅脑MR平扫+增强检查未见异常。胸部CT平扫+增强检查：胸腺退化不全？2.2 诊断、治疗及预后 根据患者急性起病，眼外肌、球部、面肌、颈肌、四肢肌无力，呈晨轻暮重，疲劳试验阳性，新斯的明试验阳性，RNS低频递减，停用溴吡斯的明后症状明显加重，恢复溴吡斯的明治疗后症状减轻，诊断为MG〔Osserman分型ⅡB，美国重症肌无力协会（MGFA）分型ⅢA〕。根据患者病情及体质量，予个体化治疗。予溴吡斯的明 120 mg/次，4次 /d、IVIg 0.4 g·kg-1·d-1×5 d治疗，IVIg冲击完成后予醋酸泼尼松片20 mg逐渐递增至40 mg，病情平稳后加予甲氨蝶呤并逐渐减量溴吡斯的明至停用。IVIg冲击完成后第2天患者双下肢巴氏征消失，出院时QMG评分9分，MG-ADL评分8分，MG综合评分9分。3个月后患者症状及阳性体征全部消失，之后随访2个月未复发。

3 讨论

3.1 临床特点、治疗及预后 本例患者急性起病，进展快速，除了眼外肌、球部、四肢肌无力，晨轻暮重，易疲劳等典型的MG临床表现外，还有面肌无力，眼震，面部浅感觉减退，腱反射亢进，病理征阳性。新斯的明试验阳性、RNS低频递减10%以上，AChR-Ab阳性，胸腺退化不全，无其他CNS病变依据。经胆碱酯酶抑制剂、激素、IVIg、免疫抑制剂治疗后症状快速好转，之后症状完全消失，随访无复发，预后良好。

3.2 鉴别诊断 本病例诊断MG明确，但存在锥体束损害、眼震、面部痛温觉减退，CSF OB弱阳性，对诊断造成一定干扰。需与以下疾病相鉴别。（1）Bickerstaff脑干脑炎：为脑干炎性反应，临床表现为急性或亚急性起病，对称性眼肌麻痹、共济失调、意识障碍、腱反射活跃、病理征阳性。血GQ1b抗体阳性，MR检查示脑干异常信号。本例急性起病，眼震、腱反射活跃、病理征阳性。但该患者无前驱感染、共济失调、意识障碍。CSF常规、生化正常，血GQ1b抗体阴性，多次颅脑MR检查正常，故不支持该诊断。（2）Miller-fisher综合征：为吉兰-巴雷综合征变异型，急性起病，数天或数周达高峰，有自限性，可累及多个脑神经，以眼肌麻痹、共济失调，腱反射消失，肢体肌力正常或减退为主要表现。CSF出现蛋白-细胞分离，大多数血GQ1b抗体阳性，电生理有感觉传导速度的波幅和速度下降。本例急性起病，对称累及多脑神经支配区，四肢近端无力。但无CSF蛋白-细胞分离，感觉神经传导正常，血GQ1b抗体阴性，故不支持该诊断。（3）多发性硬化（MS）：MS最常见的眼球运动障碍是眼震和核间性眼肌麻痹，可为首发症状。MS累及中枢神经系统（CNS）白质，有时间、空间多发性，临床表现多样，有自限性。CSF中OB阳性，影像学检查可提供亚临床病灶的客观证据。其中临床孤立综合征为单次发病。本例患者急性起病，单次发病，四肢无力、复视及眼震，腱反射亢进、病理征阳性，面部痛温觉减退，持续＞24 h后可恢复，CSF中OB弱阳性。但多次颅脑MR检查未见异常，血OB弱阳性而非缺失，故不支持该诊断。

3.3 文献分析 查阅文献，近年研究发现MG除累及骨骼肌神经肌肉接头外，还可累及CNS［6-7]、周围神经系统［8]及自主神经系统［9-10]。

但目前尚无MG同时伴锥体束损害及眼震的相关报道。SHARMA等［11]报道了1例MG伴锥体束损害合并甲状腺功能亢进的患者，病程6个月，眼外肌、面肌、四肢肌、膀胱肌无力，易疲劳，四肢腱反射亢进，腹壁反射消失，双下肢巴氏征阳性。胸腺增生、新斯的明试验、电生理支持MG诊断。经卡比马唑及新斯的明治疗4 d后腱反射恢复正常，双下肢巴氏征消失。张华等［12]报道644例MG患者中有11例伴锥体束损害，且随MG好转而消失。欧阳宛炯［13]报道1例MG伴锥体束损害的患者，病程11 d，左眼睑下垂，张口、吞咽困难，左上肢、双下肢无力，晨轻暮重，伴面部麻木，双下肢巴氏征阳性；RNS低频递减，新斯的明试验阳性，且肌肉注射新斯的明30 min双下肢巴氏征消失；诊断MG，予IVIg冲击5 d，溴吡斯的明10 d后，除左眼睑下垂外其余症状均消失。庞英等［14]报道了1例急性起病的MG伴锥体束损害的患者，病程2 d，眼外肌、球部、面肌、四肢肌无力，双下肢腱反射活跃，左下肢巴氏征阳性，AChR-Ab阳性、RNS低频递减支持MG诊断。该患者无晨轻暮重、CSF OB阳性、新斯的明试验阴性，易干扰诊断。经IVIg、吡啶斯的明治疗16 d后病理征消失。本例患者与上述报道均有眼外肌、球部、面肌、颈肌、四肢肌无力，晨轻暮重，伴锥体束损害，面部浅感觉减退，CSF OB阳性［12，14-15]，无其他CNS病变证据，经胆碱酯酶抑制剂、激素、IVIg及免疫抑制剂治疗后可消失，预后较好。但本例患者为急性起病快速进展且同时伴有眼震，病情更重，报道多为亚急性或慢性病程，仅1例患者为急性起病，且均无眼震。

图1 IVIg治疗前后副神经重复频率电刺激结果Figure 1 Results of accessory nerve repetitive nerve stimulation test before and after intravenous immunoglobulin pulse therapy

MG伴眼震的报道因其症状与核间性眼肌麻痹相似，但为内侧纵束以外的病变引起而在国外多称为MG合并假性核间性眼肌麻痹［16-19]。NIJSSE等［16]报道1例波动性复视、左眼睑下垂患者，有核间性眼肌麻痹相似症状，但无CNS损害，AChR-Ab阳性，诊断眼肌型MG，经新斯的明治疗后症状消失。ACERS［17]报道1例眼肌型MG伴水平眼震的患者，病程1个多月，波动性复视，新斯的明试验阳性，予新斯的明治疗后症状完全消失。ITO等［18]报道1例MG合并双侧假性核间性眼肌麻痹的患者，有波动性复视、耳鸣、平衡失调，之后出现波动性吞咽困难、双上肢无力，易疲劳，有类似核间性眼肌麻痹的眼震，但外展时旋转性眼震，AChR-Ab阳性，诊断为MG，胆碱酯酶抑制剂可缓解症状，经胸腺切除后眼球运动恢复正常。KHANNA等［19]研究了2例眼肌型MG伴水平性眼震患者，并与MS及健康人的眼震相比较，认为MG水平眼震峰速度与健康人相似或稍快，MS内收时眼震速度最慢。国内仅1篇相关报道，林书乐等［20]报道了2例眼肌型MG伴水平性眼震的患者，均为慢性病程，经胆碱酯酶抑制剂治疗后眼震及其他阳性体征均消失，预后较好。报道中的患者均无其他CNS病变，经胆碱酯酶抑制剂、胸腺瘤切除后症状可消失，本文与其一致。但报道多数为眼肌型MG合并水平眼震，较少全身型MG、旋转性眼震的报道，病程多进展缓慢，而本例患者为全身型MG伴水平、旋转性眼震，迅速进展至球部，病情较重，要求临床医生能快速识别、正确诊断并迅速拟定精准的个体化治疗方案。

3.4 发病机制 MG伴可逆性锥体束损害的机制尚不明确。主要有两个观点：（1）认为MG是一种受体病，不仅局限于神经肌肉接头，还可累及其他系统。早期有学者通过MG患者CSF与血清中IgG与AChR-Ab比值证实AChR-Ab来源于鞘内［21]。认为可能由于AChR-Ab与中枢神经烟碱型AChR（n-AChR）结合，阻碍Ach与n-AChR结合而产生一系列免疫反应［22]。李柱一等［23]通过建立动物MG的CNS受损模型研究AChR-Ab与n-AChR之间的免疫反应，发现MG抗肌-nAChR-Ab不仅可与外周AChR结合引起肌无力等症状，还可与n-AChR结合直接作用于CNS，引起CNS功能障碍，如AChR-Ab作用于CNS锥体束途径中n-AChR而导致锥体束征。（2）认为可能是自身免疫应答泛化所致。张华等［12]发现此类患者CSF鞘内IgG浓度及合成率均高于不伴锥体束损害的MG患者及健康人群。推测鞘内合成的IgG中有与锥体束通路相关的免疫应答导致锥体束损害。

MG伴眼震的发病机制尚不明确。KHANNA等［19]认为其发病机制可能为MG在眼球运动过程中神经肌肉传递冲动失败而发生肌肉疲劳，或神经肌肉传导冲动过程中选择性的保留了眼外肌纤维。有学者认为这是一种中枢代偿作用，克服内收力弱的一个符合Hering's神经支配定律的适应过程［16，18]。

本例患者MG伴可逆性锥体束损害及眼震的发病机制可能为AChR-Ab与n-AChR结合产生免疫反应出现椎体束损害，影响眼球运动中神经肌肉接头传递，出现眼肌疲劳，从而产生眼震。当免疫治疗后，AChR-Ab与n-AChR正常结合，神经肌肉接头传递恢复，则椎体束损害及眼震消失。

4 总结

综上所述，MG伴锥体束损害及眼震的临床特点除了典型的MG常见眼外肌、球部、四肢肌无力，晨轻暮重，易疲劳等表现外，还可有面肌、膀胱肌等无力，水平和（或）旋转性眼震，面部浅感觉减退，腱反射可活跃或亢进，病理征阳性，新斯的明试验阳性、RNS低频递减10%以上和（或）AChR-Ab阳性，可有胸腺增生或胸腺瘤，无其他CNS病变，可为急性、亚急性或慢性病程，经胆碱酯酶抑制剂、激素、IVIg、免疫抑制剂或胸腺切除术等治疗后症状可好转或消失，预后良好。临床上需注意与脑干脑炎、Miller-fisher综合征、MS等鉴别。

随着对MG的不断探索，本研究团队认为：（1）MG可能是一种AChR-Ab相关的全神经系统均可受累的自身免疫性疾病，而非单一神经肌肉接头受累。（2）目前MG临床上常用的Osserman分型及MGFA分型［24]均未将神经肌肉接头受累以外的其他临床表现纳入分型中，随着MG临床观察资料的积累，可期在诊治指南的MG分型中增加合并其他神经系统受累的分型，以便临床医生更好地掌握MG的临床表现形式，避免误诊漏诊，指导治疗。