慢性酒精性和非酒精性胰腺炎患者不同胃肠激素水平分析

程征宇 钟显飞 邓学杰 王 琴 刘慧娟

胰腺是胃肠消化系统的重要分泌器官，既具有内分泌功能，也具有外分泌功能。以胰岛细胞为主的内分泌组织分泌激素维持机体糖代谢稳定，而以胰泡细胞为主的外分泌组织主要合成分泌蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶等消化酶，辅助消化系统进行食物的消化和吸收[1]。胰腺蛋白酶分泌量最大，约占所有胰消化酶的80%[2]。这些大量的胰腺蛋白酶中主要包括两类胰腺组织特异性分泌蛋白酶：胰蛋白酶和胰糜蛋白酶[3]。胰腺的外分泌功能机制复杂，具体调控方式尚未明确，以往大多认为主要受到神经-内分泌系统的调节[4]。但近年来大量研究发现，胃饥饿素(Gh)、胃泌素释放多肽(GRP)和血管活性肠肽(VIP)等胃肠道来源的消化激素可通过神经、自分泌、旁分泌等一系列方式对生理性状态下的胰腺外分泌进行调控，还参与炎症、氧化应激等病理状态下的胰腺改变[5-7]。反复的胰腺炎发作可造成胰腺组织不可逆的疤痕修复，逐步进展为慢性胰腺炎[8]。对于酒精性胰腺炎(Alcohol Related-pancreatitis，ARP)患者来说，酗酒是造成胰腺炎发作的重要危险因素，大量酒精摄入可增加胰腺腺泡细胞损伤，影响胰腺神经激素调节系统平衡[8]。而酗酒后对于胃肠激素影响的相关研究报道极少，本研究拟通过横断面研究，对比分析ARP和非ARP患者循环Gh、GRP和VIP三种胃肠激素水平的差异，并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本院2018-01—2018-12收治的82例慢性胰腺炎患者，均符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的慢性胰腺炎诊治指南(2014版)[9]。排除严重心肾功能不全、合并恶性肿瘤、孕产妇者。82例慢性胰腺炎患者中，符合ARP诊断标准(包括平均乙醇摄入量男性超过80g/天、女性超过60g/天，持续2年或以上)，且排除其它病因者为ARP组(n=33)，其余为非ARP组(n=49)。所有患者根据临床表现、形态学改变和胰腺内外分泌功能受损程度等基于慢性胰腺炎诊治指南(2014版)[9]，分为四期：早期，进展期，并发症期和终末期。两组慢性胰腺炎患者平均年龄、性别分布、BMI、慢性病分布(糖尿病、高血压病和冠心病)、吸烟史和临床分期方面均未见明显统计学差异(P>0.05)，见表1。本研究方案通过本院伦理学委员会审批通过，所有入组患者均签署知情同意书。

表1 两组慢性胰腺炎患者一般资料比较

1.2 血清指标检测

所有患者均在空腹8h后治疗前留取肘静脉血标本10ml，在4℃，3000转/min下离心20min，留取上清液置于-80℃冰箱冻存待检测。采用ELISA法检测Gh、GRP和VIP三种胃肠激素和胰蛋白酶及胰糜蛋白酶两种胰酶，试剂盒分别购自南京建成生物有限公司，货号为：H219(VIP)、I015(胰蛋白酶)和A080-3(胰糜蛋白酶)；以及艾美捷科技有限公司，货号：10008952-96(Gh)；通蔚生物科技有限公司，货号：01508(GRP)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者血清消化激素和胰酶水平比较

如表2所示，ARP组血清Gh水平明显高于非ARP组(P<0.01)。而两组间GRP、VIP、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶水平均无明显统计学差异(P>0.05)。

表2 两组患者血清消化激素和胰酶水平差异比较

注：与非ARP组比较，1)P<0.01

2.2 相关性分析

Pearson相关性分析提示Gh与胰蛋白酶和胰糜蛋白酶水平均呈正相关，相关系数分别为0.495和0.451(P<0.001)。GRP、VIP与胰蛋白酶、胰糜蛋白酶之间无明显相关性(P>0.05)，见表3。

表3 不同消化激素与胰蛋白酶和胰糜蛋白酶之间的相关性(相关系数r/P值)

2.3 不同消化激素、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶对APR的ROC曲线分析

通过ROC曲线分析不同消化激素、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶对ARP诊断价值，如图1和表4所示，可见AUC波动在0.527-0.807之间，其中Gh对于ARP的诊断意义最高，cut-off值为12.43ng/ml，敏感度82.12%，特异度84.61%。

图1 不同消化激素、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶对于APR的ROC曲线

表4 不同消化激素、胰蛋白酶和胰糜蛋白酶对于APR的诊断价值

2.4 三种消化激素与ARP之间的Losgistic回归分析

以ARP为因变量，构建模型1：以Gh、GRP、VIP、胰蛋白酶、胰糜蛋白酶为自变量；模型2在模型1的基础上增加年龄、BMI、慢性病分布、吸烟史、临床分期为自变量进行非条件Logistic回归。结果如表5所示，发现Gh>12.43 ng/ml(模型1：OR=1.55，95%CI 1.06—1.95；模型2：OR=1.87，95%CI 1.12—2.35,P均<0.05)为ARP的独立危险因素。

3 讨 论

慢性胰腺炎作为一种迁延不愈的难治性疾病，表现为胰腺腺泡萎缩、破坏和纤维化，其症状顽固，严重影响生活质量。ARP是常见的慢性胰腺炎类型之一，本研究共纳入82例慢性胰腺炎患者(其中ARP患者33例)，通过检测Gh等三种消化激素的水平，发现ARP患者循环Gh明显升高，与胰蛋白酶和胰糜蛋白酶呈正相关，与ARP关系密切。

表5 三种消化激素与ARP之间的Losgistic回归分析

“胰岛-胰腺滤泡轴”是胰腺分泌调节的经典理论，指的是胰腺组织内分泌系统和外分泌系统之间的相互调节，相互制约[5]。而胰外组织，尤其是胃肠道激素对于胰腺的分泌影响研究极少。Gh是生长激素促分泌激素受体1A的一种内源性配体，含有28个氨基酸残基。空腹状态下由胃底黏膜分泌Gh入血，而Gh受体分布于胃、肠、胰腺等器官，当Gh受体激活后可增强胃动素和胃泌素等功能，调节胃酸和消化酶分泌，促进胃肠蠕动[10]。本研究发现ARP患者Gh水平较非ARP患者明显升高，相关性分析可见Gh与胰蛋白酶和胰糜蛋白酶水平呈正相关，而ROC曲线分析提示Gh对于ARP患者有一定的诊断价值，这些均提示Gh水平检测对ARP患者具有重要意义。安东等[11]学者分析了199例急性胰腺炎患者临床资料，发现急性重症胰腺炎患者血清Gh水平明显高于急性轻型胰腺炎患者，相关性分析提示Gh水平与胰腺炎病情密切相关，Gh升高预示着患者预后不良风险增大。与上述研究不同，本研究纳入人群为慢性ARP患者，患者由于长期摄入大量酒精，可造成胰腺组织不可逆性的损伤；另外，酒精也可以阻断Gh受体，因为有动物实验发现长期慢性饮酒可造成小鼠消化道Gh受体活性下降，进而反应性引起Gh水平升高[12]。由此可以推论慢性ARP患者由于Gh受体活性下降，负反馈引起Gh表达增加，具体的机制需要进一步研究证实。

GRP和VIP是本研究选择的另两个消化激素，本文结果显示，慢性ARP患者GRP和VIP这两种激素水平并未出现明显改变。GRP在人体中主要由脑和胃的神经纤维组织分泌，主要定位作用于肠道和胰腺的神经纤维，刺激胰岛细胞分泌胰岛素和胰高血糖素，调节体内糖代谢平衡[13]。VIP是由28个氨基酸残基组成的一种直链小分子神经多肽，属于胰泌素-胰高血糖素家族，可促进胰岛素和胰高血糖素的释放，抑制胃泌素分泌，调节体内脂质代谢。因此，GRP和VIP更多调节的是胰腺内分泌功能，这可能是本研究未发现GRP与胰蛋白酶和胰糜蛋白酶之间存在相关性的原因之一。也有研究发现在急性胰腺炎患者中胃肠动力紊乱可能与胃肠激素异常有关，表现为VIP水平升高，且其改变幅度与病情的严重程度相一致[14]。

综上所述，本研究发现Gh在ARP患者中明显升高，有助于ARP的诊断，是ARP的独立危险因素。

◀