59例隐球菌性脑膜炎患者的临床分析

庞金宇，朱卫民，周泓羽

（重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆）

0 引言

隐球菌性脑膜炎（Cryptococcal meningitis，CM）主要是由新生隐球菌复合体及格特隐球菌感染引起的真菌性疾病，最常累及人类中枢神经系统的脑膜或脑实质。它在临床中较常见，它可以发生于免疫功能正常的人群，也可以发生于获得性免疫缺陷综合征（Acquired immune deficiency syndrome，AIDS）以及其他免疫功能低下者[1]。近年来，随着临床上免疫相关抑制剂和激素的普遍使用和HIV 患者的增加，隐球菌性脑膜炎的发病率出现上升的趋势[2]。该病具有起病较为隐匿、临床表现不典型、早期诊断困难、病情凶险、进展快、治疗效果差、治疗疗程长、治疗后复发率相对较高等特点。以及其脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)生化和常规检查与中枢神经系统的其他感染较难区分，抗真菌治疗常常缺少强有效药物。另外，患者死亡率较高，用药过程中药物不良反应较多，远期预后较差。因此，为更加熟悉该病的流行病学、临床表现及诊治经验的特点，提高对该病的认识及诊治水平，同时为了改善患者的预后，本文对59例隐球菌脑膜炎患者的临床特点分析如下。

1 对象与方法

1.1 临床资料

回顾性分析重庆医科大学附属第一医院感染科2013年03月至2019年06月收治的59例隐球菌性脑膜炎患者的临床资料。其中男性44例，女性15例。年龄17～83岁，平均年龄（51.03 ±15.84）岁。

1.2 纳入标准与排除标准、疗效判断

1.2.1 纳入标准与排除标准

纳入标准：符合2018年版中国隐球菌性脑膜炎诊治专家共识[3]的诊断。即：脑膜炎患者中脑脊液隐球菌培养、墨汁染色涂片和（或）隐球菌抗原检测阳性者。排除标准：①合并化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎者；②外院确诊并治疗后，复发入院者；③临床资料信息不完整者。

1.2.2 疗效判断[4,5]

治愈：临床症状及体征消失，脑脊液涂片连续3 次阴性；好转：临床症状及体征消失或明显好转，脑脊液涂片仍可能查到隐球菌；无效：临床症状及体征无改善或无明显好转，甚至加重，和（或）脑脊液找到隐球菌。

1.3 研究方法

通过回顾性研究方法分析患者的一般情况、流行病学资料、发病情况、临床特点、合并的基础疾病、相关辅助检查、治疗及转归。

1.4 统计学分析方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据分析，患者的年龄、病程、治疗疗程、脑脊液细胞数、同期指血糖、脑脊液生化定量（糖、蛋白、氯化物）及脑脊液压力为计量资料，以±s表示。患者治疗方案的治愈好转例数为计数资料，以次数（例）及百分率（%）表示。

2 结果

2.1 一般情况

在筛选的59例隐球菌性脑膜炎患者中，有明确鸽子接触史者6例（10.17%）。急性起病（＜1个月）35例（59.32%），亚 急 性 起 病（1～2个月）13例（22.03%），慢性起病（＞2个月）11例（18.64%）。发病到就诊时间为（27.44 ±28.75）天，发病到确诊时间为（30.20 ±29.57）天。合并HIV 感染者18例（30.51%）。合并基础疾病者41例（69.49%），其中2 型糖尿病患者10例，肺结核患者7例，慢性乙型肝炎患者6例，肾病综合征患者4例，长期营养不良患者4例，慢性肾功能不全患者3例，梅毒患者2例，类风湿性关节炎、肠结核、霍奇金淋巴瘤、双肺慢性间质性疾病、粒细胞缺乏症患者各1例。长期使用糖皮质激素者5例（8.47%），长期使用免疫抑制剂者2例（3.39%）。合并肺隐球菌病者3例（5.08%）。

2.2 临床表现

59例隐球菌性脑膜炎患者中，54例（91.53%）患者表现为头痛，其中部分患者头痛呈进行性加重。39例（66.10%）患者出现发热，大多数患者表现为低热和中度发热，仅5例表现为高热。44例（74.58%）患者发生呕吐、恶心。30例（50.85%）患者出现乏力表现。21例（35.59%）患者出现不同程度意识障碍（包括嗜睡、昏睡和昏迷）。10例（16.95%）患者出现癫痫发作（主要为肢体抽搐、双眼凝视、口吐白沫等）。18例（30.51%）患者出现不同程度的精神症状，主要包括胡言乱语、易激惹、行为改变、伤人冲动、烦躁等。脑功能损害者有21例（35.59%），包括口齿不清、行走不稳、四肢乏力、肢体麻木、痛觉减退、视物旋转、定向力异常等。

查体发现脑膜刺激征阳性者50例（84.75%）；病理征阳性者19例（32.20%）。颅神经受累者：主要包括视神经受损者24例（40.68%），表现为视物模糊、视力下降等。听神经受损者有11例（18.64%），主要是听力下降、耳鸣等，外展神经受损者1例（1.69%），表现为左眼外展受限。

2.3 脑脊液检查结果

在统计的59例患者中，35例（59.32%）患者脑脊液葡萄糖降低，48例（81.35%）患者脑脊液蛋白升高，45例（76.27%）患者有不同程度的颅内压增高（侧卧位腰穿压力大于200 mmH2O）。脑脊液常规、生化检查结果详见表1。脑脊液病原学诊断：墨汁染色阳性者52例（81.48%），脑脊液真菌培养阳性者27例（45.76%）。59例患者中送检荚膜多糖抗原者有41例（69.49%），其中40例（97.56%）为阳性。其余18例（30.51%）患者未送检。

表1 隐球菌脑膜炎患者脑脊液检查结果

2.4 其他辅助检查结果

除5例患者未行影像学检查外，其余患者病程中完善了头颅CT 和（或）MRI。其中提示颅内缺血病灶或梗死灶者15例（27.78%），脑积水、脑室扩大者10例（18.52%），脑水肿者14例（25.93%）。头颅MR 提示脑膜增厚或者强化者19例（35.19%）。

2.5 治疗及转归

59例隐球菌患者均予以抗真菌治疗。抗真菌药物为两性霉素B、氟胞嘧啶和氟康唑（或伏立康唑），治疗方案为单药治疗、两性霉素B 联合氟胞嘧啶、两性霉素B 联合氟康唑（或伏立康唑）、对于部分症状较重的患者予以三种药物联合抗感染治疗。每种治疗方案与患者的转归详见表2。在病程中出现高颅压症状的患者，予以甘露醇和（或）甘油果糖脱水降颅压治疗。合并艾滋病患者予以抗病毒治疗。本研究中有1例患者因脑积水行侧脑室穿刺引流术。

两性霉素B 从小的剂量开始（一般为1-5mg/d 左右），逐渐增加用药剂量（每天或隔天增加5mg），最终以30-55mg/d（0.5-1mg/kg/d）维持。氟胞嘧啶100mg/kg/d，分4 次口服。氟康唑400-800mg/d。伏立康唑先予以负荷剂量600mg/d，分两次使用，后改为维持剂量400mg/d，分两次使用。

2.6 药物相关不良反应

在本组研究中，51例（86.44%）患者出现不同程度的药物相关性不良反应，比较常见的副作用包括：肝肾功损害、电解质紊乱、胃肠道反应（如腹胀、厌食、纳差、腹泻等）。其他不良反应包括：白细胞减少、心脏功能损害（如心悸、胸闷等）、皮疹、发热、寒颤、畏寒、幻听幻视等。

表2 隐球菌脑膜炎患者治疗方案与转归的关系

3 讨论

隐球菌性脑膜炎是人类中枢神经系统被隐球菌感染引起的真菌性疾病。隐球菌常寄生于鸟类，特别是鸽子。与鸽子及其排泄物有密切接触者为隐球菌病的高危人群，本研究入组患者中6例（10.17%）有明确鸽子接触史，因此对于有鸽子接触史，且伴有头痛、发热以及中枢神经系统相关的症状或者体征者，需高度警惕隐球菌性脑膜炎可能。本研究入组患者老年患者（＞60岁）19例（占32.20%）、合并HIV 感染者18例（30.51%）、合并基础疾病者41例（69.49%）、长期使用激素者5例（占8.47%），长期使用免疫抑制剂者2例（占3.39%），上述患者均可能存在不同程度的免疫力下降，而隐球菌为机会致病菌，故上述患者容易出现隐球菌感染，因此本病的发病与机体免疫功能状况可能存在一定的关系，这与多数学者的观点相符[1,6]。

本研究结果中显示，在59例隐球菌性脑膜炎患者中，主要的临床表现为头痛（91.53%）、呕吐、恶心（74.58%）。同时本组患者脑脊液检查中，约76.27%的患者测得脑脊液压力升高。因此，可以得出结论，高颅压症状为隐球菌性脑膜炎患者的主要的临床表现。结合患者头颅影像学可知，隐球菌性脑膜炎患者可能出现颅内缺血病灶或梗死灶、脑积水、脑水肿等影像学表现，而上述表现与颅内压增高密切相关。而隐球菌性脑膜炎患者的高颅内压症状可能与感染后相关代谢产物影响脑脊液重吸收致重吸收障碍、脑组织水肿等相关[1]。但上述症状缺乏特异性，在其他疾病中亦可能出现。

从表1 可知，本组的脑脊液检查结果表现为葡萄糖降低、蛋白升高，这与大多数学者的报道相符[7,8]。但此表现不具有特异性，结核性脑膜炎的脑脊液检查亦可出现此现象。隐球菌性脑膜炎患者脑脊液病原学检测常见方法：墨汁染色、隐球菌培养及隐球菌荚膜抗原检测。它们是目前临床实践中使用的主要方式。对于脑脊液墨汁染色的诊断方法而言，其具有操作简单、便捷，也适宜广泛开展等特点。能够在较短时间内对隐球菌性脑膜炎进行诊断，该种检测方式特异性与敏感性较低、误诊率较高。但通过增加脑脊液离心浓缩、脑脊液涂片次数可使其阳性率提高[7]。隐球菌培养是诊断隐球菌性脑膜炎的“金标准”。其临床操作较为简便，特异度相对较高。但其培养周期相对较长，灵敏度低，易出现漏诊，不利于早期诊断[8]。而荚膜抗原检测具有检测简单、方便、阳性率高等特点，其特异性及敏感性都高于脑脊液墨汁染色涂片和隐球菌培养，约99%隐球菌性脑膜炎患者为阳性。在本组资料中，所有送检患者中，墨汁染色阳性率为81.48%，隐球菌培养阳性率为45.76%。荚膜多糖抗原阳性率为97.56%。此结果与相关学者[1,9]的研究结果相符，因此，在早期快速诊断中脑脊液隐球菌荚膜抗原检测明显优于墨汁染色涂片、脑脊液真菌培养。

目前在隐球菌性脑膜炎治疗方面，最新的指南为2018年中华医学会推荐隐球菌性脑膜炎诊治专家共识，结合2010年中国隐球菌感染专家共识和2010年美国感染病学会的推荐[1]，对于非HIV/AIDS 相关的隐球菌性脑膜炎，诱导期一般首选两性霉素B 联合氟胞嘧啶，巩固期选用氟康唑±氟胞嘧啶或者两性霉素B±氟胞嘧啶。而对于HIV 相关隐球菌性脑膜炎，除了诱导期和巩固期外，还需有维持期（常为氟康唑）。本组59例患者，予以单药、两性霉素B 联合氟胞嘧啶、两性霉素B 联合氟康唑（或伏立康唑）或三药联合抗感染治疗。从表2 可知，联合治疗方案患者的好转率（治愈患者和好转患者占该治疗方案所有的比例）优于单药治疗方案。且两性霉素B 联合氟胞嘧啶用药方案好转率最高。而对于重症患者多药联合治疗，有可能会改善患者预后[10]。本组研究的患者中，8例（13.56%）完全治愈，23例（38.98%）好转，未愈自动出院27例（45.76%），死亡1例（1.7%）。对于死亡患者，死亡原因考虑慢性肾功能不全伴急性肾损伤。在本研究中51例（86.44%）患者在用药过程中出现药物相关性不良反应，包括：肝肾功损害、电解质紊乱、胃肠道反应等，药物治疗的不良反应发生率高，这与相关文献报道相符[9,11]。上述死亡患者既往合并慢性肾功能不全，用药过程中出现急性肾功能损伤，最终导致患者死亡。

中枢神经系统往往由于脑脊液中缺乏存在于正常血清中的抗隐球菌因子、脑脊液中缺乏补体激活系统导致炎症反应激活相对困难以及脑脊液中较多的多巴胺可促进隐球菌的生长等[1,11,12]原因，容易受隐球菌侵犯导致脑膜炎。同时由于中枢神经系统内血脑屏障的阻隔，导致药物进入脑内较为困难[9]，所以隐球菌性脑膜炎才会表现出进展快、治疗效果差、治疗疗程长、治疗后复发率相对较高等特点。在本组数据中患者的平均治疗疗程为（38.51±31.62）日，治疗疗程大于30 天者有29例（49.15%），大于60 天者有11例（18.64%），甚至疗程有超过3月的患者。因此，本病治疗所需疗程通常较长。

国内学者报道[13,14]隐球菌性脑膜炎患者初诊时误诊率可高达70%左右。本组患者中，被误诊为结核性脑膜炎者有7例（11.86%），被误诊为病毒性脑炎者有2例（3.39%）。因此，在临床上若缺少病原学证据时，隐球菌性脑膜炎常易发生误诊。需注意对隐球菌性脑膜炎的鉴别，争取尽早的治疗，以取得更好的治疗效果。

综上所述，隐球菌性脑膜炎为机会致病菌引起的感染，与机体免疫功能状况可能存在一定的关系。它的主要临床表现为高颅压症状。隐球菌荚膜抗原检测的早期快速诊断价值优于墨汁染色涂片、脑脊液真菌培养。本病具有临床表现缺乏特异性、治疗效果相对较差、治疗疗程长、误诊率高等特点，因此需采取早诊断、规范、个体化的治疗措施。两性霉素B 联合氟胞嘧啶仍是最有效的治疗方案。同时抗真菌感染治疗过程中需严密监测药物不良反应。