肠道菌群失调导致相关临床疾病发生机制

韩聪，陈秋妤，杨雯欣，乔调调，楚曼

(陕西中医药大学医学技术学院，陕西 咸阳）

1 肠道菌群概述

体内与人体息息相关处于共生状态的微生物是高度多样化的，其种类高达1000 种以上，且绝大多数都生活在胃肠道内。以宏基因组为基础进行研究分析，肠道菌群可大抵分为三种菌型，包括拟杆菌型，瘤胃球菌型及普菌型[1]。在小肠内是以厚壁菌门和放线菌门为主要细菌组成部分，而结肠内我们常见到的主力军则是拟杆菌门和厚壁菌门中的毛螺旋菌科[2]。这些种类繁多的肠道菌群自然而然地组成了一个神秘的微生态系统，在人体的日常消化、日常营养的吸收、机体能量的供应、脂肪代谢、免疫调节等过程中起到了不可或缺的作用[3]。一旦肠道内的稳态受到影响，导致肠道菌群失调，便可能会成为一系列临床相关疾病发生的导火索。例如炎症性肠病，2 型糖尿病，慢性肾脏病，结肠癌等疾病的发生风险会大幅提高。

2 肠道菌群失调发生机制

肠道菌群所组成的微生态系统在人体的免疫调节过程中扮演了重要的角色。在一定程度上，肠道中的菌群可以促进肠道相关淋巴组织的发育以及存在于其中的多种免疫细胞的分化[4]，进而间接地参与到人体内发生的肠道免疫反应过程中。首先，有研究者通过实验研究发现，在无菌动物（GF）小鼠肠道组织中，可出现集合淋巴结发育不良，孤立淋巴滤泡缺失的情况[5]。这便证明了肠道菌群与肠道相关淋巴组织的生长发育有着紧密的关联。其次，CD4+T 细胞亚群--调节性 T 细胞（Treg 细胞）的生长分化被证实可受到肠道菌群的影响。研究发现，无特殊病原体（SPF）小鼠的结肠固有层中的 Treg 细胞比GF 小鼠明显更多。而给 GF 小鼠结肠内移植入SPF 小鼠的排泄物悬液后，实验结果显示GF 小鼠结肠内Treg 细胞数量出现显著增多的现象。通过进一步的研究发现，梭状芽孢杆菌被植入GF 小鼠肠道内可促进小鼠体内CD4+T 细胞的数量[6]。由此可见，肠道菌群可对相关免疫细胞的分化起到调节作用。

与此同时，人体免疫调节过程也可对肠道菌群的具体组成内容起到反向调控的作用。T-bet 是参与肠道免疫反应发生过程的一种转录因子，研究表明，如果肠道内T-bet下调或缺失，小鼠肠道内细菌的结构组成便会发生改变，进而引起免疫反应，且小鼠还会产生与人类溃疡性结肠炎类似的症状[7]。由此可见，肠道菌群可受到肠道免疫反应的逆向调控，肠道免疫反应有可能会造成肠道内菌群的失调，从而导致临床疾病的发生。

长期或滥用广谱抗生素是当今社会普遍存在的现象，也是引起肠道菌群失调这一症状最重要的原因。如果滥用抗生素,就会抑制对该抗生素敏感的细菌的生长，造成对其耐药的细菌或真菌过度增殖的现象，由此一来，正常菌群不容易定植在肠道，肠道内菌群的动态平衡毋庸置疑便会被破坏，最终导致肠道菌群的失调，同时产生毒素引起肠道病理变化等严重后果[8]。据分析，老年人是最容易发生菌群失调的群体[9-10]，因为相对于年轻人来讲，老年人的胃肠道代谢吸收缓慢，免疫力下降，滥用抗生素后，一些有益菌数量（如乳酸杆菌）就会显著降低，取而代之的便是条件致病菌（如肠杆菌科细菌）的猖狂滋生，导致疾病的发生。

3 肠道菌群失调所致相关疾病

3.1 炎症性肠病

炎症性肠病为一种发生在肠道的特发性疾病，其病变好发部位主要在直肠，结肠及回肠，主要临床表现为腹泻，腹痛，血便等。该病主要包含两种类型，一是溃疡性结肠炎（UC），二是克罗恩病（CD）。有实验对UC 患者和CD患者的新鲜粪便进行菌群类型的统计，并对菌群类型进行比较，与此同时分析菌群与炎症性指标之间有何关联[11]，进而探究肠道菌群变化与炎症性肠病之间的联系。结果表明，实验中，UC 患者和CD 患者肠内真杆菌属的数量明显减少，而酵母菌属、双歧杆菌属、肠球菌属、拟杆菌属及消化球菌属等数量显著上升。且菌群数量变化和炎症指标相关性结果表明，肠球菌属和酵母菌属数量增大与机体免疫反应有不可忽略的联系[11]。

UC 患者肠道菌群失调可通过粪便球杆比的检测分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ不同等级程度失调。研究结果显示，肠道菌群大多处于菌群正常或Ⅰ度菌群失调的UC 患者常处于缓解期；而随着UC 患者发展为活动期轻度、中度、重度的过程中，菌群正常或Ⅰ度菌群失调呈少数情况，大多呈现Ⅱ及Ⅲ度菌群失调[12]。总而言之，炎症性肠病患者的肠道菌群，在一定程度上是发生了明显改变的。肠道中的致炎细菌增加，抗炎细菌减少，肠道微生物菌群的种类减少。肠道菌群失调引起肠道免疫及炎症反应的产生与炎症性肠病的发病机制有关，菌群失调程度越高，UC 患者病情程度会受到重大的影响。肠上皮细胞对菌群信号的反应功能紊乱也会导致肠内稳态易被破坏，引起肠道菌群失衡[13-14]。

3.2 2 型糖尿病

2 型糖尿病是一种以胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗的一类糖尿病。临床症状一般为多饮，多尿，多食和体重减轻等。脂多糖广泛存在于革兰阴性菌表面，它通过 CD14 /TLR4 激活NF-κB信号通路，影响基因的表达，介导相关慢性炎症反应[15]。而这一慢性炎症反应有可能是2 型糖尿病的触发因素。2型糖尿病患者含脂多糖的革兰阴性菌增多[16]，增加了肠通透性，且代谢性内毒素血症的形成过程中高水平的脂多糖是起到一定的介导作用的，它可刺激机体产生慢性炎症，增加患者的胰岛素抵抗导致2 型糖尿病的发生[17]。

短链脂肪酸是人结肠细菌发酵多糖的主要代谢产物之一。它通过与肠道细胞特定的G 蛋白偶联受体 GPR41和GPR43 结合进行能量代谢，促进肠道细胞分泌胃肠肽类激素酪酪肽和胰高血糖素样肽 -1[18]。肠道菌群失调显著降低短链脂肪酸水平，进而导致 2 型糖尿病的发生和发展。因此，肠道菌群失调是引起2 型糖尿病的重要原因之一。高脂高糖饮食,使肠道内与脂多糖相关的菌群数量激增，导致肠道菌群失调,诱发代谢性内毒素血症,诱导炎性反应及胰岛素抵抗的发生,从而引起糖尿病[19]。

3.3 慢性肾脏病

慢性肾脏病的患者往往都存在着肠道菌群失调的症状。其肠道菌群发生的改变主要表现为三点，分别是：产尿素酶细菌增多，产吲哚、对甲酚细菌增多，以及产短链脂肪酸细菌减少[20-21]。产尿素酶细菌将尿素分解为氨, 改变了肠道的PH, 进而破坏了肠道上皮的结构和功能, 导致局部炎症, 局部炎症又会加重屏障破坏, 形成恶性循环。肠道产吲哚、对甲酚细菌增多, 可引起肠道硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚这两种强促炎因子的水平升高， 进一步导致了全身炎症反应。短链脂肪酸在肠道菌群调节机体健康和炎症状态中起重要作用,产短链脂肪酸细菌的减少直接导致断链脂肪酸水平下降，然后导致肠道菌群失调[22]。

3.4 结肠癌

结肠癌是好发于直肠与乙状结肠交界处的消化道恶性肿瘤。慢性结肠炎患者和结肠息肉患者有很大几率发展为结肠癌。目前研究认为，肠道菌群可通过多种方式参与结肠癌的发病过程[23]。机体肠道菌群失调可导致所产生的酶紊乱，通过激活或者失活致癌物质，产生有害物质，调控肿瘤的发生[24]。除此之外Rubin DC 等的一项研究表明肠道菌群还可通过炎性通路活化进而促进结肠癌的发生[25]。如肠道菌群失调可以激活转录因子NF-кB 和信号传导等，导致肠道内免疫稳态受损，加速结肠癌的发生[26,27]。以及丝裂原活化蛋白激酶等酶可影响结肠细胞分裂，为结肠癌的发生更是提供了便利环境[26]。

结肠癌的发生发展与肠道内环境的紊乱密切相关。研究发现与健康对照人群比较, 结肠癌患者肠道内大肠埃希菌等条件致病菌显著增多, 双歧杆菌与乳酸杆菌等有益菌菌落显著减少, 存在明显的肠道菌群失调和肠道微生态紊乱状态[28]。维持肠道菌群平衡是保证正常肠道内环境的重要机制，在一定程度上肠道菌群失调可促使消化道肿瘤的发生。因此，调节肠道菌群算是结肠癌防治的可行方向之一。

4 总结

肠道菌群种类繁多，在人体的日常消化，营养吸收，机体能量的供应，脂肪代谢，免疫调节等过程中起到重要作用。本文以免疫调节这一方面为切入点，总结肠道菌群失调与部分临床疾病发生机制之间的关联性，希望可为临床预防与治疗提供思路。肠道菌群失调时，有益菌数量减少，条件致病菌显著增加，加大了多种临床疾病发生的风险。同时研究表明，肠道菌群可促进多种免疫细胞的分化，进而间接参与肠道内免疫反应的过程，而肠道免疫反应又可反向调控菌群的内容组成，息息相关，互相影响。综上所述，调节肠道菌群并保持肠道菌群的平衡是相关疾病防治的可行方向之一，肠道菌群失调机制与临床疾病的关系则有待进一步深入研究。