骨科全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞的防治现状

邓高用，区德炎，赵利民，王宁，苏士滨，肖荣驰

（桂林医学院附属医院,广西 桂林）

0 引言

静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism，VTE）是骨科手术中最常见的血管并发症，发病率升高，甚至产生较高的死亡率[1]。虽然在多数手术后均可发生VTE，但骨科患者VTE 的发生率要高得多，而髋关节和膝关节置换术的接受者尤其强调预防的重要性[2]，诊断后的肺栓塞（PE）死亡率可能高达30%，尤其是在老年人群中[3]，有研究表明[4]，在患者经历髋、膝关节置换手术后，如果不采取预防措施，深静脉血栓形成（DVT）的发生率可高达84%，而无论患者是否出现DVT 症状。

髋关节和膝关节置换术后导致高凝状态的潜在机制复杂。肢体的物理处理，骨准备和软组织处理可能会引起局部血管内皮壁损伤。术后活动性降低可能导致静脉血液淤滞。另外，局部组织损伤可导致炎症级联反应，引起暂时的高凝状态[5]。目前由于髋关节和膝关节置换术患者有静脉血栓栓塞并发症的高风险，故全关节置换术后患者普遍接受应用化学药物进行抗凝治疗。而目前最新的可用于手术后VTE 化学药物的实用性和有效性不尽相同，目前流行的化学药物包括低分子量肝素（LMWH），阿司匹林，维生素K 拮抗剂，Xa 因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂。除阿司匹林外，所有这些药物均作用于凝血级联反应中的特定因素。但是，对于临床医生来说，临床上几乎没有相关可用于治疗术后VTE 的数据。在本综述中，我们将讨论常用的化学药物作用机制，并介绍其在预防治疗髋关节和膝关节置换术后VTE 的一些特点。

1 Xa 因子抑制剂

Xa 因子抑制剂通过与Xa 因子结合后（间接或直接的方式），可防止凝血酶形成。另一方面，间接因子Xa 抑制剂通过与一种丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血酶（AT）结合而阻碍凝血酶形成，而它们的结合在AT 的活性位点通过构象变化来增加了对Xa 因子的亲和力[6]。Raskob 等进行两项双盲试验进行了汇总分析，使用阿哌沙班较依诺肝素发生VTE 病例更少，出血病例也没有明显增加[7]。Erikson等[8]在一项针对择期全髋和全膝关节置换术进行的三项单独研究的汇总分析中，得出的结论是，在预防有症状的静脉血栓栓塞和全因死亡率（不增加大出血）方面，利伐沙班更有效。我国学者[9-15]一系列研究也发现，患者在临床上行髋、膝关节置换术后，应用利伐沙班可作为VTE 防治的优选药物。

2 直接凝血酶抑制剂

直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶结合并阻断其在底物之间的相互作用。凝血酶分子具有三个与底物结合的结构域：活性位点和两个外突。Exosite 1 是纤维蛋白的位置，可将肽定向到活性位点。而外位蛋白-2 主要是肝素结合域。这类抑制剂中的几种药物选择性结合这些域中的一个或两个。二价药物既可以结合到活性位点，也可以结合到异位点1，而单价药物（如达比加群（Pradaxa））仅结合到活性位点，从而破坏了底物凝血酶的相互作用[16]。Ginsberg 等人[17]在接受单侧全膝关节置换术的患者中进行了一项双盲随机试验中发现达比加群尽管比每天一次的依诺肝素有效，但与每天两次的依诺肝素治疗相比，疗效较差。最近的一项对照研究[18]显示，在发生VTE 的高龄患者中，服用低剂量达比加群酯总有效率更高（90%以上），且治疗随访过程未观察到明显不适。由此看来，低剂量达比加群酯对于高龄VTE 患者来说显得更加安全有效。

3 低分子量肝素

低分子量肝素（LMWH）是天然肝素的衍生物，肝素是由抗炎细胞产生的抗凝剂。例如依诺肝素（Lovenox）和达肝素（Fragmin），通过结合并诱导AT 构象变化，与间接Xa因子抑制剂的作用相似,该复合物增加了对因子Xa 的AT亲和力，从而防止了凝血酶从凝血酶原的形成。与肝素激活的AT 不同，LMWH 激活的AT 仅抑制因子Xa，而不抑制凝血酶和因子Xa[16]Salazar 等人[19]认为在行髋关节或膝关节置换术后，在预防术后静脉血栓栓塞症方面，直接凝血酶抑制剂与维生素K 拮抗剂一样有效，但是，它们显示出更高的全因死亡率比并导致更多的出血病例。

4 维生素K 拮抗剂

维生素K 参与多种生化途径，包括凝血级联反应,该辅因子是各种氧化还原反应所必需的，形成维生素K 环氧化物和凝血因子内的谷氨酸残基羧化。级联内的许多凝血因子（如II、VII、IX 和X 因子）发挥其功能都需要进行γ-羧化作用。通过干扰维生素K 和维生素K 环氧化物的循环相互转化而使维生素K 拮抗剂发挥作用。诸如华法林（Coumadin）之类的拮抗剂可阻止维生素K 环氧化物再生维生素K，从而阻碍了级联反应进行所需的凝血因子的γ-羧化[20]。Huang, R.C 等[21]的一篇回顾性研究表明，即使在发生VTE 风险较高的患者中，在预防髋和膝关节置换术后的VTE 方面，华法林并未比阿司匹林有效、安全，接受华法林治疗的VTE 患者中关节假体感染和死亡率显着更高。在多变量分析中，华法林是高危VTE 患者中VTE和死亡率的独立危险因素。

5 阿司匹林

与上述抗凝剂不同，阿司匹林不参与凝血级联反应中的步骤。阿司匹林通过乙酰化环氧合酶-1（COX-1）的丝氨酸残基，不可逆地抑制血小板的聚集，该酶催化花生四烯酸向前列腺素H2 的转化以及随后的血栓烷和前列腺素的产生。COX-1 中丝氨酸残基的乙酰化会使酶失活，并阻止底物进入其催化位点。结果，血小板不再能够聚集。这种抗血小板作用可以持续约7 至10 天[3]。安德森等进行了一项多中心随机对照试验，结论表明，在全髋关节置换术后预防VTE 方面，使用阿司匹林延长预防28 天的安全性与达肝素一样安全，且不逊于达肝素[22]。刘泽鹏[23]发现较之低分子肝素钠，阿司匹林在抗凝效果及术后出血等并发症并无明显优势，但阿司匹林制备技术成熟而且口服治疗，且经济成本低，在防治VTE 方面有一定优势，是髋、膝关节置换术后抗血栓治疗的重要组成部分。

6 讨论

骨科髋、膝关节置换术后VTE 的预防治疗药物在过去几年突飞猛进，研究人员也在不断推动及发现新的治疗药物，目前已经在体内和体外进行了严格的研究。而对已发布的这些药物，这些丰富的研究信息需要对比性研究来比较药物作用之间的一些差异。目前越来越多关于VTE 的预防治疗药物的研究已发布，但缺少较权威的指南来规范临床医生的用药。我们需要在临床用药中应用更严格的标准，考虑各个方面的因素（如患者经济条件以及其他抗VTE 的物理治疗措施等），这将有利于患者和整个社会。