新型炎症、免疫、止血和营养指数对老年晚期非小细胞肺癌患者预后的意义△

张荣三，刘苗苗，谢剑华，滕华，张洪珍

华北理工大学附属河北省人民医院肿瘤五科，石家庄 050051

肺部肿瘤的发生、发展原因复杂，不仅与肿瘤本身的缺氧酸性微环境有关，与机体免疫营养状态关系更为密切。炎症免疫微环境可帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，促进新生血管形成及基因组不稳定，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。免疫及营养代谢异常在促进DNA损伤、肿瘤细胞增殖、血管生成、转移、减少细胞凋亡和抗癌反应性等方面扮演重要角色。2021年Reinfeld等研究报道，肿瘤细胞本身并不是营养消耗的罪魁祸首，而肿瘤中的非肿瘤细胞主要是免疫细胞中的巨噬细胞，具有最高的葡萄糖摄取，颠覆了过去100年来发展和完善的肿瘤代谢模型，故肿瘤患者的营养状况可能很大程度上影响患者预后。且相关文献已证实，常见的血液学指标如炎症、免疫、营养指数等均与恶性肿瘤患者预后相关。但是，大多数文献报道是研究单一指标，本研究通过探讨老年晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者治疗前外周血新型免疫及营养指标水平，探讨其与生存预后的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2018年12月就诊于河北省人民医院的190例老年晚期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①经病理检查确诊为NSCLC的初治患者；②年龄≥65岁；③TNM分期为ⅢB～Ⅳ期，不可手术；④东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0～2分；⑤预期生存期大于3个月。排除标准：①临床资料不完整，不能随访到生存期；②伴发严重的心、肺、肝、肾等基础疾病；③合并其他恶性肿瘤；④伴发全身感染及自身免疫疾病；⑤化疗绝对禁忌证。通过电话、微信等方式定期随访，随访结局为患者出现死亡事件。随访日期截至2020年1月31日，失访3例，最终纳入187例，平均年龄（70.84±5.28）岁，其中死亡159例，生存28例。

1.2 治疗方案

所有患者治疗方案均为以铂类为基础的双药联合方案：铂类药物包括洛铂30 mg/m、奈达铂80 mg/m；铂类联合药物可为多西他赛60～75 mg/m、培美曲塞50 mg/m；21～28天为1个化疗周期，共4～6个周期。剂量根据年龄及具体身体状况调整为常规化疗剂量的85%以上。

1.3 标本采集及观察指标

所有患者均在治疗前1周采集清晨空腹静脉血，检测血细胞分析、生化全项、D-二聚体（D-dimer，D-D），记录外周血白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil，NEU）、淋巴细胞计数（lymphocyte，LYM）、血小板（platelet，PLT）、D-D、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、白蛋白（albumin，ALB）。

通过查阅文献[2，13-15]得到一系列组合指标：中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocytes ratio，NLR），血小板与淋巴细胞比值（platelets to lymphocytes ratio，PLR），系统性炎症指数（systemic inflammation index，SII），预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI），血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞、血小板（hemoglobin，albumin，lymphocyte，platelet，HALP）评分，中性粒细胞、淋巴细胞、D-二聚体、白蛋白（neutrophil，lymphocyte，D-dimer，albumin，NLDA）评分。计算方式如下：NLR=NEU/LYM，PLR=PLT/LYM，SII=PLT×NEU/LYM，PNI=ALB+5×LYM，HALP=HGB×ALB/（LYM×PLT），NLDA=NEU×D-D/（LYM×ALB）。

1.4 界值确定

采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线进行界定，若曲线下面积（area under the curve，AUC）＞0.5，则根据ROC曲线确定最佳截断值；若AUC≤0.5，则根据中位数确定最佳截断值。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 ROC曲线分析

根据ROC曲线得出，NLR、PLR、SII、NLDA评分的AUC分别为0.629、0.649、0.647、0.700，确定最佳截断值分别为3.44、179.97、622.35、0.05；而PNI、HALP评分的AUC≤0.5，则根据中位数确定最佳截断值，PNI、HALP评分的中位数分别为46.29、10.90。（图 1）

图1 各指标预测预后的ROC曲线

2.2 不同基线特征患者生存情况的比较

187例老年晚期NSCLC患者中，高NLR、高PLR、高SII、高NLDA评分患者的死亡率均高于低NLR、低PLR、低SII、低NLDA评分患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。不同性别、年龄、TNM分期、病理分型、PNI、HALP评分患者死亡率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 不同基线特征的老年晚期NSCLC患者生存情况的比较（n=187）

2.3 预后影响因素的单因素分析

对187例老年晚期NSCLC患者进行预后影响因素的单因素分析发现，年龄、TNM分期、病理分型、NLR、PLR、SII、PNI、HALP评分、NLDA评分可能与预后有关（P＜0.05）。年龄＞70岁、TNM分期较晚、腺鳞癌、高 NLR、高PLR、高SII、低 PNI、低HALP评分、高NLDA评分预后较差。（表2）

表2 187例老年晚期NSCLC患者预后影响因素的单因素分析

2.4 预后影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入Cox多因素风险预后模型分析发现，年龄、HALP评分、NLDA评分是老年晚期NSCLC患者预后的独立影响因素。（表3）

表3 187例老年晚期NSCLC患者预后影响因素的多因素分析

3 讨论

肿瘤的发生发展过程及机制极为复杂，涉及炎症免疫微环境、止凝血微环境、营养微环境等机体内环境的多种改变，而这些肿瘤微环境的变化反映到机体外部就是各种血液学指标的变化，研究较多的单一血液学指标包括WBC、NEU、LYM、PLT、D-D、HGB、ALB等，研究较多的组合型血液学指标包括NLR、PLR、PNI、SII等，但是目前并没有充分证明证实此类指标与老年晚期NSCLC患者预后的关系，无法通过此类指标来精确判断患者预后。因此，若想综合反映所有肿瘤微环境，需将4种指标组合获得四重血液学指标，如炎症、免疫、止凝血及PNI NLDA评分及HALP评分，上述血液指标反映肿瘤微环境的炎症、免疫、止凝血及营养状态，本研究主要探讨复合型血液学指标对老年晚期NSCLC患者的预后意义。

肿瘤组织及机体的炎症免疫微环境的异常表现为各种炎症细胞浸润，如淋巴细胞、单核巨噬细胞及肥大细胞等。有研究发现，各类炎症免疫细胞均与肿瘤患者的生存状态及预后相关。单核巨噬细胞、NEU、肥大细胞等炎性免疫细胞在肿瘤的发生发展中扮演重要角色，而这些细胞均属于骨髓来源的固有免疫细胞。此类细胞能够释放大量趋化因子、血管生长因子、基质降解酶等有利于肿瘤生长和侵袭的因子。这些细胞因子能够在体内募集单核巨噬细胞、NEU等炎症免疫细胞，趋化至肿瘤及其邻近的部位，加速肿瘤的发生发展；另外，部分细胞及其分泌的细胞因子能够帮助肿瘤细胞及组织逃避免疫监视，从而诱导并促进形成肿瘤新生血管系统，也可通过增加基因组不稳定性来增强肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。外周血WBC、NEU、LYM、NLR、PLR、SII均与肺癌及多种恶性肿瘤患者预后相关，且NLR、PLR为晚期NSCLC患者预后的独立影响因素。本研究单因素分析发现，NLR、PLR、SII均可能与老年晚期NSCLC患者生存预后相关，其水平越高，生存期越短，预后越差，与多数研究一致，但本研究多因素分析并未证实NLR、PLR、SII是老年晚期NSCLC患者预后影响因素，考虑原因可能与入组人群不同、样本量小等有关，后续可继续收集大样本多癌种的数据进行研究。

随着肿瘤进展，肿瘤患者机体消耗逐渐加剧，ALB分解代谢加强，加之食欲较差及机体吸收营养障碍，患者的营养状况愈下。而外周血ALB、HGB及体重指数（body mass index，BMI）是最常用的反映机体营养状况的指标，且有研究证实ALB、HGB与肿瘤患者的不良预后相关。PNI是一种综合性营养评价方法，被证实与多种肿瘤疗效及预后有关。本研究发现PNI越低，患者的预后越差，表明机体的营养状况能够影响患者的预后，而临床上可以根据PNI初步判断预后并且及时给予患者适当的营养支持治疗以改善患者生活质量及预后。肿瘤微环境导致肿瘤侵袭、扩散的机制错综复杂，至今仍未研究透彻，但大体可分为炎症免疫微环境、止凝血微环境、营养微环境，而HALP评分和NLDA评分能够综合反映机体的整体内环境状态。NLDA包含NEU、LYM、D-D和ALB 4个因子，HALP综合了HGB、ALB、LYM、PLT 4个因子，已被证明与小细胞肺癌患者的预后有关。本研究发现，NLDA评分、HALP评分均与老年晚期NSCLC患者的生存情况有关，且NLDA评分增高与不良预后有关，与上述研究一致。HALP评分降低与较差生存有关，不同于Benej等的研究结果，可能原因是本研究为单中心的小样本临床研究，入组人群局限单一，仅能从宏观上反映HALP评分与生存预后的趋势。接下来可进行多中心、大样本、多癌种的研究进一步证实HALP评分及NALP评分与疗效及预后的关系，进一步通过流式细胞术检测免疫细胞亚分类数量、营养代谢情况及免疫组化检测免疫细胞、免疫检查点等表达与临床疗效及生存预后的关系，从而为改善患者免疫营养状态、生活质量、疗效及预后提供进一步的临床数据。

综上所述，老年晚期NSCLC患者治疗前的年龄、HALP评分、NLDA评分是其预后的独立影响因素，临床上可通过及时检测干预患者的营养及免疫治疗，可有效预测老年NSCLC患者的预后。