肌萎缩侧索硬化吞咽相关问题及营养支持

魏彩霞，易宇玲，万慧，方鑫，王平红

(1.南昌大学第一附属医院神经内科，南昌 330006；2.南昌大学第一附属医院护理部，南昌 330006）

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种致命的神经变性疾病，肌萎缩侧索硬化症的病因不完全清楚，可能为多种因素所致[1]。在全世界各地均有发病，不限种族、民族或社会经济条件，根据最近的统计报告，全球大约有35 万人罹患ALS。以肢体症状发病的ALS 约占70%，以延髓症状发病的约占25%。在发病后3～5 年因进行性瘫痪和呼吸衰竭而导致死亡。目前有一种疾病修饰治疗药物利鲁唑（Riluzole）被批准临床使用，但对吞咽困难是否有益尚无研究报道。ALS 主要的死因是吞咽困难的并发症，导致能量摄入不足、营养不良和呼吸功能不全[2]。16%～55%ALS 患者存在营养不良，2/3 的ALS 患者在诊断时存在体重下降，均为症状恶化、存活的独立预后因素，营养不良主要是由吞咽功能障碍引起，也可以独立于吞咽困难存在[3]。营养不良本身即能引起神经肌肉无力和患者生活质量下降，从而形成恶性循环。因此，在没有强有力药物治疗方案选择的情况下，ALS 营养支持和呼吸支持的价值不应被低估。到目前为止，ALS 还没有治愈或有效的治疗方法，治疗的基石仍然是多学科护理包括营养、呼吸支持以及症状管理[4]。优化治疗方案如吞咽相关问题及营养支持，有助于改善ALS 患者临床预后。现将肌萎缩侧索硬化吞咽相关问题与营养支持的研究进展总结如下。

1 肌萎缩侧索硬化患者吞咽相关问题

1.1 吞咽困难 吞咽困难相关的并发症，如吸入性肺炎和营养不良，是ALS 的主要死亡原因。舌肌力量降低通常在ALS 构音障碍或吞咽困难之前即出现，是ALS 患者存活时间的独立预后因素[5]。构音障碍和吞咽困难是脊髓发病型ALS 患者的一个常见症状，ALS 的言语和下颌运动异常先于吞咽障碍出现[6]。Luchesi 等[7]分析33 例ALS 患者吞咽恶化和非经口进食的相关临床特征，使用Cox 回归进行生存分析，他们发现晚发型和延髓型ALS 患者吞咽功能的恶化更快，非经口进食与症状出现年龄更大和较短的病程相关。Ruoppolo 等[8]研究49 例ALS 患者，14 例延髓发病，35 例脊髓发病，采用纤维内镜检查对吞咽功能进行评估，伴吞咽困难ALS患者与延髓发病显著相关，而且咀嚼功能受损更加严重（P=0.01），舌肌受累更重（P=0.001），通过咳嗽反射差（10/49）可意外发现许多ALS 患者。Korner等[9]进行一项队列研究，纳入121 例ALS 患者，56.3%ALS 患者存在体重减轻，经过修订后的ALS功能评定量表测定发现体重减轻对生活质量造成负面影响，可采取高热量的营养补充或经皮内镜下胃造瘘术（PEG）。

另外，体重减轻不能总是归因于吞咽困难，食欲亦为原因之一。Holm 等[10]使用营养食欲问卷（CNAQ）对51 例ALS 患者的食欲进行了评估。食欲不振定义为CNAQ 评分28 或更少，且6 个月内的预测体重减轻至少为5%。大约一半的ALS 患者（47%，24/51）存在食欲严重受损，6 个月后增加到近三分之二（65%，22/34），只有2%的患者有正常的食欲。食欲不振与呼吸功能障碍相关联（P=0.001，R2=0.223）。

吞咽困难及其代偿的机制。延髓运动神经元受累常导致快速进行性吞咽困难，已经有研究确认在脑卒中患者存在吞咽困难皮质赔偿。ALS 患者皮质吞咽相关激活降低，健康受试者表现为双侧皮质激活，ALS 患者主要是右侧感觉皮层参与，是ALS 患者大脑皮层可塑性的标志，右侧大脑半球是主要协调咽期吞咽的代偿机制[11]。SOD1-G93A转基因小鼠可作为ALS 吞咽困难模型，Lever 等[12]对终末期SOD1-G93A 转基因小鼠进行和年龄匹配的野生型（WT）小鼠进行电生理研究。与WT 对照组（20Hz）相比，转基因小鼠需要更高的刺激频率（40Hz）施加到喉上神经（SLN）诱发吞咽。病理学检查发现与吞咽相关的疑核（运动）和孤束核（感觉）变性，这表明在ALS 咽部吞咽困难可能是由于运动和感觉均受累导致，感觉刺激的方法可能促进ALS 吞咽功能。但是，目前尚无针刺等电生理方法治疗ALS 患者吞咽障碍的相关报道[13]。

1.2 吞咽疼痛 Luchesi 等[14]进行了一项纳入49 例ALS 患者的横断面研究，所有受试者均接受纤维胃镜检查评估吞咽功能，根据吞咽困难的严重程度分组，只有吞咽疼痛与中度或重度吞咽困难有关，而且是肺部并发症和营养并发症的高风险因素。

1.3 流涎 自主吞咽功能受损后可引起流涎。吞咽困难和处理口腔分泌物较为困难，尽管有证据表明，肉毒毒素B 可以减少流涎，但缺乏随机对照试验，因此，证据支持使用A 型肉毒毒素较弱[15]。Restivo 等[16]筛选35 例伴发吞咽困难的散发ALS，20/35 上食管括约肌（UES）活动性增高，将这些20例患者根据上运动神经元受累与否分成两组，所有20 例患者接受A 型肉毒毒素注入UES，在A 型肉毒毒素注射后第2 和第4 周，上运动神经元未受累组，渗透/误吸量表显著下降，而上运动神经元受累组未观察到。

2 营养支持

2.1 胃造瘘术（PEG）PEG 后ALS 患者仍可部分进口进食，Zhang 等[17]研究86 名ALS 患 者（49 男性，平均诊断年龄66.4 岁），38 例患者有延髓症状，66 例患者伴随吞咽困难，31 例患者接受了胃造瘘，其主要适应症为吞咽困难和体重减轻。9 例完全喂养，17 例作为口服喂养的补充，4 例用于给药，1 例用于补水。PEG 占总能量需求的73%±31%，提高到死亡前的87%±32%。行PEG 后BMI稳定在3 个月（22.6±2.2 kg/m2）和6 个月（22.5±2.0 kg/m2），然而在疾病末期仍会发生体重减轻。肢体症状发病且接受PEG 患者较未接受PEG 患者生存期延长存在趋势（P=0.063），但是接受PEG 患者的ALSFRS-R 评分无明显变化（治疗前34.1±8.6 vs 治疗后34.8±7.4）。接受PEG 患者中有4 例发生细菌感染，需要抗生素治疗，1 例需要内镜治疗胃出血，另外还有不太严重的并发症包括：造瘘部位不适、食欲不振、肠道功能变化和腹胀。Spataro 等[18]随访150 例伴随吞咽困难的ALS 患者直至死亡或气管切开，在延髓发病患者，PEG 平均存活时间长于那些没有PEG 患者（28 个月vs25 个月），尽管差异不显著。吞咽困难脊髓发病患者采用PEG 平均存活时间显著长于不采用PEG 的姑息治疗（44 个月vs36 个月，P=0.046）。通过用力肺活量测定，存活的PEG 患者未受呼吸障碍严重程度的影响。PEG 改善ALS 伴吞咽困难患者的生存，副作用少、安全，并适用于呼吸功能受损的患者。总之，经皮内镜下胃造瘘术置管耐受性好，并较鼻胃管喂食提供更高效的肠内营养。同时，肠内营养支持可改善ALS 患者的呼吸状态。

2.2 胃管鼻饲饮食 优点是操作简单，在临床中较常使用。但是缺点是可增加口腔分泌物，同时留置胃管可导致咽反射减弱。根据文献报道国外营养支持多采用PEG，部分原因与尊严、个体接受程度有关。国内患者对胃管鼻饲尚可接受，临床应用较多。

2.3 营养目标 ALS 患者BMI 低于18.5～20 kg/m2即提示处于营养不良状态。蛋白质能量营养不良在ALS 患者常见。肌肉萎缩、摄取量减少、吞咽困难以及高代谢在营养状况恶化中发挥作用。ALS 营养支持多采用肠内营养，肠外营养很少，常规使用标准聚合肠内公式，每天一般提供25～30 千卡/公斤热能和0.8～1.2 克/ kg 蛋白质[19]。最实际的每日总能量消耗（TDEE)模型中常使用Harris-Benedict方程、Mifflin-St Jeor 方程或者Owen 方程估计静息代谢率（RMR），另外ALSFRS-R 量表中涉及到身体活动的6 个问题评估TDEE。Kasarskis 等[20]研究不同的疾病阶段80 例ALS 患者的每日总能量消耗（TDEE），他们开发了一种基于网络的计算方法，采用生物电阻抗法测量身体成分，Rosenbaum方程估计RMR，ALSFRS-R 量表中涉及到身体活动的6 个同样问题估计TDEE。营养维持TDEE 估计为±500 kcal/d，这为经口摄入进食失败的患者采用胃造瘘术进食提供依据。

2.4 肠内营养的依从性问题 肠内营养（Enteral Nutrition，EN）是ALS 吞咽困难和体重下降的主要治疗方法，其效果得到广泛的肯定，但是ALS 患者依从性问题不容忽视。Zhang 等[21]纳入148 名营养师、护士和医生进行调查，只有47%的受访者表示他们的病人完全遵从肠内营养建议。患者依从性差的原因最主要是副作用（腹泻，便秘，腹胀），其次是对照料者的依赖，只有3%为抑郁或绝望导致。一半受访者表示25%以上患者在肠内营养后仍体重继续下降。该项调查显示接受肠内营养的ALS 患者胃肠道副作用和体重下降高发，需要前瞻性研究来为ALS 肠内营养提供证据指导。ALS 植物神经损害常见，Piccione 等[22]发现86 例患者中三分之一的患者存在尿急和便秘，是最常见的自主神经受损症状。肠内营养如何兼顾处理便秘等自主神经症状亦是值得关注的问题。

2.5 能量代谢治疗方法的潜能 通过饮食有潜在治疗ALS 的可能。在ALS 动物实验中，针对能量代谢的治疗方法例如生酮饮食、Deanna 方案，可延长SOD1-G93A 小鼠模型存活期和生活质量[23-24]。最近有强有力的证据表明高热量/高碳水化合物肠内营养的ALS 患者的不良事件和死亡较高脂肪/高热量组比对照组小，这与生酮饮食有助于ALS 存活的有些实验研究结果看似矛盾[25-26]，需要更加深入的研究。

总之，从发病到诊断的体重减轻率是ALS 的一个重要且独立的预后因素，体重减轻的主要原因是与吞咽困难相关的营养摄入减少，有学者建议在临床试验中，应根据患者入组时是否出现吞咽困难进行分层研究，而不仅仅根据症状出现部位[27]。因为ALS 目前尚无特效的治疗方法，无法治愈，因此改善患者生存质量的姑息治疗显得尤为重要，需要加强对中晚期患者的临终关怀和护理。目前ALS 治疗领域提出的尊严疗法[28]旨在提高患者生命末期的精神层面问题和生存质量。对肌萎缩侧索硬化吞咽相关问题及营养支持的研究仍然任重道远。