合成化学课程教学设计探索——以“碳负离子和碳正离子促进的碳链构建”为例*

郭 涛，胡乐乾，李亚馨，谢文磊

(河南工业大学化学化工学院，河南 郑州 450001)

合成化学是高等学校应用化学和化学专业的重要核心专业课之一，通常在无机化学、有机化学等基础课结束之后开设。目的首先在于巩固所学习的有机反应、合成理论及策略等专业知识，从合成应用的角度再重温有机化学中所学习过的重要有机反应。其次合成化学课程也是学生进一步深造的重要基础课程，其与实际生产及应用紧密相关，主要任务是合成新的化合物和改进现在的合成方法与技术。通过对合成化学课程的学习，使学生学习和掌握专业知识，提高学生的应用实践能力、分析和解决问题的能力，为日后从事科学研究、技术设计和生产管理奠定理论基础[1]。

1 合成化学教学存在的问题

笔者所在的高校在大三开设了合成化学课程，该课程内容庞杂，涉及繁多的有机化学反应类型且之间缺少逻辑关系，容易混淆，学生学起来枯燥难记[2]。

此外，合成化学是近代化学快速发展的新兴分支方向，没有标准统一的大纲和教材，如何选取知识设计传授，如何将内容条理化、系统化，紧跟时代学科前沿，激发学生学习兴趣在保证课堂高效的同时使部分有潜力的同学得到更好的提升，是改革这门课程的关键[3-4]。因此笔者结合课程特点，参考学科前沿及国内外教材，对合成化学教学进行了以下研究和探索。

碳碳(C-C)键的构建在有机化学中非常重要，是合成化学的核心，是形成地球所有生命体的先决条件，通过碳原子组装成键，才能制造出复杂分子如生命分子。在历史上，诺贝尔化学奖多次授予在碳碳合成方面的工作，如1912年的格式反应(Grignard Reaction)、1950年狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder Reaction)、2005年烯烃复分解反应(Olefin Metathesis)、2010年交叉偶联反应(Cross-Coupling Reaction)，这些足以折射出碳链构建的重要性。碳链构建的形式主要包括碳链的增长、缩短以及成环和开环反应，其中大多涉及到了碳负离子[5]和碳正离子[6]过渡态。

2 合成化学的教学设计

针对合成化学教学中存在的问题，为了更好提升教学效果，教师在教学当中不断摸索，总结经验，分别以碳负离子和碳正离子为核心系统化介绍这两种离子在碳链构建中的反应及其特点，主要包括以下内容：

2.1 碳负离子

首先介绍定义及其分类，当碳原子上连有某些吸电子取代基(如羰基、酯基、氰基等)，碳原子上所连的氢原子会具有一点的酸性，易于被碱夺取质子而形成碳负离子，其为带一个负电荷的四面体构型。吸电子基团的作用主要有两个：(1)使α-H易以H+形式离去；(2)使生成的负电荷稳定。在碳链构建中遇见的碳负离子多为活泼亚甲基化合物所形成的碳负离子，如图1所示，数字代表对应左边化合物活泼亚甲基的pKa(pKa值越小代表越强的酸，同浓度下离解能力越强，用较弱的碱处理即可失去氢离子)。对于单官能团化合物如酮、腈、酯等，它们的α-H酸性均较弱，需要用更强的碱(如NaNH2、NaH、Ph3CNa(三苯甲烷钠)、LDA(二异丙基氨基锂))才能够实现碳负离子的生成。

图1 代表性活泼亚甲基化合物及其pKa

其次，依据不同的反应底物介绍碳负离子的反应情况。碳负离子的反应主要包括取代和加成反应两类，反应底物包括卤代烃、环氧化物、不饱和化合物、酰氯、醛酮等。

2.1.1 和卤代烃发生烃基化反应

卤代烃种类包括：1级(RX)、2级(R1R2CHX)、3级(R1R2R3CX)、烯丙型(RCH=CHCH2X)、苄基型(ArCH2X)、乙烯基型(RCH=CHX)、芳基型(ArX)等。其中烯丙型和苄基型和碳负离子反应最快，其次是1级和2级卤代烃，3级卤代烃位阻大，易与碳负离子发生消除反应生成烯烃。乙烯基型和芳基型卤代烃，卤素与双键共轭，离去能力大大降低，不能与碳负离子发生取代反应。此外对于卤代烃的反应活性从碘到溴到氯依次降低。

如图2所示，丙二酸二乙酯有两个活泼氢，可以在碱性条件形成两次碳负离子，可以依次与卤代烃反应引入不同的烃基，在引入烃基的时候要注意先大基团后小基团规则，随后继续水解如果羧基的α位置连有吸电子基(如羰基、酯基、硝基等)可加热脱除羧基。此方法还可应用于二卤代物进行两次烃化，形成脂环，是制备C4～C8脂环的重要方法。

图2 碳负离子的烃基化反应

图3 碳负离子的酰基化反应

图4 碳负离子和环氧化物反应

图5 碳负离子和醛酮加成反应

2.1.2 和酰氯发生酰基化反应

活泼亚甲基形成的碳负离子可与酰基化试剂进行酰基化反应，制备1，3-二酮或β-酮酸酯类化合物，反应过程类似于烃基化反应。

2.1.3 和环氧化物发生反应

碳负离子和环氧化物的反应具有区域选择性，通常是进攻三元环上位阻较小的碳原子，生成多两个碳的醇。

2.1.4 和醛酮发生加成反应

碳负离子可以进攻醛酮的羰基碳，生成醇，如果醇还有β-H原子，可以进一步加热脱水生成不饱和化合物。

2.1.5 和不饱和化合物发生迈克尔加成反应(Michael addition reaction)

碳负离子对α，β-不饱化合物发生的β位碳原子的1，4-加成反应，称为迈克尔加成反应，可在活泼亚甲基上引进三个C的侧链，合成1，5-双官能团化合物。需要注意的是当为不饱和酮且酮的位阻较大时，烷基锂或者格式试剂作为进攻试剂倾向于发生1，2-加成。常见的Michael受体如图6所示：

图6 碳负离子迈克尔加成反应

图7 不对称酮反应情况

对于不对称酮发生反应区域选择性的问题，如何实现不对称酮在不同α位置发生上述反应在合成化学中尤为重要，通常可以分别采取烯醇和烯胺历程实现。不对称酮在碱性下，取代基较多的α-氢容易失去，生成烯醇式较为稳定，热力学控制产物，随后发生碳负离子的反应也主要是在取代基较多的羰基α-碳上；烯胺是Michael反应常用的另一类C-给予体，不对称酮形成烯胺时，由于空间位阻效应优先生成取代基少的烯胺，所以进行Michael加成反应主要反应在取代基较少的羰基α-碳上，生成产物与烯醇的区域选择性刚好相反。通过这两种方法互补可以实现不对称酮不同α位的反应。

2.2 碳正离子

碳正离子是合成反应中活泼的中间体，自身带一个正电荷，在外层有6个电子，采取sp2杂化方式，形成3个σ键，具有平面三角形构型。根据带正电荷的碳原子成键方式的不同，可将碳正离子分类为一级(1°)碳正离子、二级(2°)碳正离子、三级(3°)碳正离子、苄基型/烯丙型碳正离子、乙烯型和芳基型碳正离子。其中苄基型和烯丙型碳正离子较稳定，其它碳正离子的稳定性是3°>2°>1°，乙烯型和芳基型碳正离子最不稳定。在合成反应中需要注意的是，一旦出现碳正离子中间体，就会发生重排趋向生成更加稳定的碳正离子。这样的结果一方面可以促进我们合成化合物的多样性，另一方面也增大了合成设计化合物的难度。在这里我们以烷基化反应和重排反应举例碳正离子在碳链构建中的应用。

(1)傅克烷基化反应

在基础有机化学我们已经学习了这个反应，可以使用的烷基化试剂是卤代烃、醇和烯烃，但是如果碳链超过3个，生成的亲电试剂碳正离子中间体就会首先发生重排，如图8所示，1-氯丙烷首先在AlCl3作用下形成1°碳正离子，随后发生邻位的氢迁移转变为较为稳定的2°碳正离子，再发生苯的亲电取代反应得到最终产物异丙苯而不是正丙苯。

图8 碳正离子历程的傅克烷基化反应

(2)频哪醇重排

邻二叔醇又叫频哪醇，在酸存在下，频哪醇脱水不是生成预期的烯烃产物，而是生成叔烷基酮，该反应称为频哪醇重排。重排的动力是新形成的碳正离子更为稳定。如图9所示，羟基首先质子化以水的形式离去生成3°碳正离子，经过了邻位碳的甲基迁移后反而形成了2°碳正离子，按照道理这是行不通，因为3°碳正离子稳定性要高于2°碳正离子，但是由于2°碳正离子存在一个更加稳定的共振式(原子外围全部是8电子)所以重排能够顺利进行，最后再脱去质子得到叔烷基酮。

图9 碳正离子历程的频哪醇重排反应

在这个重排反应里面，有两个关键点需要把握好：(1)哪个羟基先结合质子离去；(2)邻位碳上的哪个基团先迁移(precedence migration)。我们用下面的例子来讲解：

以不对称的邻二醇取代物为例，一般在羟基质子化离去后能形成更稳定碳正离子的碳上的羟基优先被质子化，如图10所示，苯环与脱水后形成的碳正离子共轭更稳定，于是C-1上的羟基更易结合质子脱水形成碳正离子，随后C-2上的氢重排到C-1，发生后续的反应历程生成主要产物。

图10 频哪醇重排反应关键点

第二个关键点是当生成碳正离子后，相邻碳上如果基团不相同时，哪个先发生转移？规律是稳定正电荷较多、能提供电子的基团先迁移到邻位，基团迁移的活性大致为：Ar>R>H。

以上通过总结归纳式的设计对碳负离子和碳正离子为核心的碳链构建反应进行了介绍，更好地实现了教学目标，最后将课堂精讲与练习相结合，通过练习将所学的一系列构建碳链的反应知识点掌握，并通过线下作业巩固。使学生深刻地理解知识特点，培养正确的科学思维和知识体系，激发学生的人文素养，提升教学效果，实现传授知识、培养能力、引领价值同步提高。

3 结 语

通过上述的教学内容设计，教师发现学生对于碳链构建章节内容的掌握度显著提高，对于整个合成化学课程学习兴趣显著提升，充分调动了学生主动性和积极性，部分同学由排斥到喜欢，甚至选择有机合成化学作为自己的考研及就业方向。在整个教学过程中，笔者收获了较多的经验，今后将继续跟踪学生的学习情况，完善合成化学的教学模式，增强师生之间的交流互动，有效提升教学效果。