不同时间点静脉泵注前列地尔对行肝移植手术治疗的终末期肝病患儿血浆Clara细胞分泌蛋白及动脉血气分析指标的影响▲

莫少娥 梁胜凤 周斌先 秦鋆建 罗金辉 李青倩 陶春辉 蓝雨雁

(1 广西医科大学第一附属医院麻醉科,广西南宁市 530021;2 广西壮族自治区人民医院麻醉科,广西南宁市 530021)

随着小儿终末期肝病诊断技术和治疗方法的进步,肝移植逐渐成为终末期肝病患儿的主要治疗方案[1]。术后并发症是影响肝移植术后患儿肝功能恢复的主要因素,急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是肝移植术后常见的并发症之一。目前临床上诊断ALI主要依靠观察氧合指数及肺部影像学的改变,而上述改变主要发生于ALI晚期。Clara细胞分泌蛋白(Clara cell secretory protein,CCSP)具有抗炎和抗氧化作用。有学者发现,血浆CCSP含量随着肺部内环境稳态的破坏而增加,急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者血浆CCSP含量增加预示着预后不良[2],表明血浆CCSP有作为早期预测急性气道损伤和评估肺上皮完整性的标志物的潜能[3]。血浆CCSP含量及动脉血气分析结果可用于评估患儿肺损伤的程度,对于早期诊断ALI具有重要的临床意义。研究表明,前列地尔能够改善肺循环,减少肺部炎症介质的释放,减轻肺损伤,进而减缓ALI的进展,其应用于小儿肝移植围术期安全性高[4],但对于其使用时机仍无统一标准。因此,本研究观察不同时间点静脉泵注前列地尔对接受肝移植手术治疗的终末期肝病患儿血浆CCSP含量及动脉血气分析结果的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年9月至2021年3月在我院首次接受肝移植手术治疗的44例终末期肝病患儿作为研究对象。纳入标准:(1)终末期肝病[5],肝功能严重受损和失代偿,符合肝移植手术指征;(2)年龄<14岁;(3)美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅲ～Ⅳ 级,心功能分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准:合并肺部感染、二次肝移植、多器官联合移植的患儿。采用随机数字表法将患儿分为C组20例与K组24例,两组患儿的性别、年龄、手术时间等一般资料比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性,但C组前列地尔用量少于K组(P<0.05),见表1。本研究经广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准[伦理审查号:2020(KY-E-179)],患儿监护人同意参与本研究并签署知情同意书。

表1 两组患儿一般资料的比较

1.2 方法 两组患儿术前常规禁食6～8 h,禁母乳4 h或禁饮2 h。术前30 min肌肉注射0.02 mg/kg阿托品(遂成药业股份有限公司,批号:H41021257),给予右美托咪定(南京正大天晴制药有限公司,批号:H20213542)2 μg/kg 滴鼻。进入手术室后常规监测血压、心率及脉搏血氧饱和度。两组患儿均由同一组麻醉医生进行诱导麻醉穿刺及气管插管。两组患儿均静脉注射0.1～0.2 mg/kg咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司,批号:H19990027)、2.5～4.0 mg/kg丙泊酚(广东嘉博制药有限公司,批号:H20051842)、2 μg/kg芬太尼(宜昌人福药业有限公司,批号:20160207)、0.2 mg/kg顺阿曲库铵(浙江仙琚制药股份有限公司,批号:H20060869)进行麻醉诱导,然后在超声引导下行桡动脉、右侧颈内静脉穿刺置管,股动脉穿刺置入脉搏指示连续心输出量(pulse indicator continuous cardiac output,PICCO)导管;术中通过吸入2%～3%七氟烷(Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd., 批号:68171)联合持续静脉泵注0.1～0.2 μg/(kg·min)瑞芬太尼(宜昌人福药业有限公司,批号:6160605)、4～12 mg/(kg·min)丙泊酚、1～3 μg/(kg·min)顺阿曲库铵进行麻醉维持,呼吸管理采用肺保护通气策略,潮气量为6～8 mL/kg,吸呼比为 1 ∶1.5,吸入氧浓度为60%,呼气末正压通气为 3～8 cmH2O,术中视患儿的氧合情况间断给予肺复张,调整呼吸频率以维持呼吸末二氧化碳分压值波动在(40±5) mmHg,根据脑电双频指数值调节麻醉深度。C组患儿在新肝期开始静脉泵注0.5 ng/(kg·min)前列地尔(北京泰德制药股份有限公司,批号:H10980024)至术毕,K组患儿手术开始后立即静脉泵注0.5 ng/(kg·min)前列地尔至术毕。两组患儿门静脉开放前均静脉注射10 mg/kg甲强龙(辽宁海斯科制药有限公司,批号:H20133234),术中维持生命体征稳定,术后带气管导管入儿科ICU继续辅助呼吸支持治疗。

1.3 观察指标 (1)分别于切皮前(T0)、无肝期30 min时(T1)、新肝期30 min时(T2)、手术结束时(T3)、术后 12 h(T4)、术后 24 h(T5)、术后 48 h(T6)抽取患儿动脉血2～3 mL,迅速离心分离血浆,采用ELISA检测血浆CCSP含量。(2)比较两组患儿术后机械通气时间、术后儿科ICU停留时间、术后1周内肺部感染发生率。其中,脱离呼吸机标准[6-8]:①患儿神志清醒、有充分的气道反射;②血流动力学稳定;③在无需较高通气压力的支持下吸入氧浓度≤0.4,能维持充分的氧合、呼气末PaCO2正常;④神经及肌肉阻滞完全逆转、无活动性出血;⑤无再次手术计划。转出儿科ICU标准[9]:危重病程已逆转,神经精神状况稳定,血流动力学参数稳定,呼吸状况稳定,拔除气管导管后动脉血气持续正常。肺部感染定义为患儿胸片或肺部CT可见点片状及斑片状阴影。(3)比较两组患儿T0、T1、T2、T3、T4、T5、T6的动脉血气分析结果,动脉血气分析指标包括PaO2(正常范围为80～100 mmHg)、PaCO2(正常范围为35～45 mmHg)、肺泡气-动脉血氧分压差[alveolar-arterial oxygen difference,P(A-a)O2,正常范围为5～10 mmHg]、氧合指数(正常范围为>300 mmHg)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料采用[M(P25,P75)]表示,组间比较采用非参数检验,重复测量资料采用重复测量方差分析;计数资料采用例数及百分比表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿不同时间点血浆CCSP含量的比较 主效应分析结果显示,两组患儿的血浆CCSP含量比较,差异有统计学意义(F组间=9.591,P组间=0.007),两组的血浆CCSP含量均无随时间变化的趋势(F时间=1.692,P时间=0.179),分组与时间有交互效应(F交互=4.119,P交互=0.001)。故对血浆CCSP含量进一步行分组因素的单独效应分析,结果显示,在T2、T3、T4、T5、T6时,K组血浆CCSP含量均低于C组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿不同时间点血浆CCSP含量的比较(x±s,ng/mL)

2.2 两组患儿术后机械通气时间、儿科ICU停留时间、术后肺部感染发生率的比较 K组患儿术后机械通气时间、儿科ICU停留时间均短于C组(均P<0.05),两组患儿术后肺部感染发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患儿术后机械通气时间、儿科ICU停留时间、术后肺部感染发生率的比较

2.3 两组患儿动脉血气分析结果的比较 主效应分析结果显示,两组的PaO2比较,差异无统计学意义(F组间=0.655,P组间=0.424),两组的PaO2有随时间变化的趋势(F时间=146.818,P时间<0.001),分组与时间无交互效应(F交互=0.620,P交互=0.592),故可根据主效应分析结果进行判断。PaO2的时间因素主效应分析结果显示,在T4、T5、T6时,两组PaO2均较T0、T1、T2、T3降低(均P<0.05)。

主效应分析结果显示,两组的PaCO2比较,差异无统计学意义(F组间=0.153,P组间=0.857),两组的PaCO2有随时间变化的趋势(F时间=93.601,P时间<0.001),分组与时间无交互效应(F交互=1.857,P交互=0.086),故可根据主效应分析结果进行判断。PaCO2的时间因素主效应分析结果显示,在T6时,K组PaCO2高于T1与T3时,C组PaCO2高于T0、T1、T2、T3时(均P< 0.05)。

主效应分析结果显示,两组的P(A-a)O2比较,差异无统计学意义(F组间=0.256,P组间=0.616),两组的P(A-a)O2有随时间变化的趋势(F时间=8.074,P时间<0.001),分组与时间无交互效应(F交互=1.681,P交互=0.175),故可根据主效应分析结果进行判断。P(A-a)O2的时间因素主效应分析结果显示,在T5与T6时,K组P(A-a)O2低于T1时(均P< 0.05)。

主效应分析结果显示,两组的氧合指数比较,差异无统计学意义(F组间=0.013,P组间=0.909),两组的氧合指数有随时间变化的趋势(F时间=18.460,P时间<0.001),分组与时间无交互效应(F交互=0.215,P交互=0.911),故可根据主效应分析结果进行判断。氧合指数的时间因素主效应分析结果显示,在T5与T6时,两组氧合指数均较T1、T3时降低(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿不同时间点PaO2、PaCO2、P(A-a)O2、氧合指数的比较(x±s)

3 讨 论

器官移植术中移植器官的缺血再灌注会导致大量炎症因子和补体的产生,以及活性氧簇的激活、细胞自噬等,其中大量活性氧簇的激活可引起线粒体功能障碍,进而导致肺损伤[10]。ALI是影响肝移植术后功能恢复及预后的主要因素,而无肝期缺血缺氧及新肝期的再灌注是导致ALI的主要原因[11]。因此,寻找可靠的指标预测ALI的发生,并在适当的时机预防性使用药物,可以有效避免肝移植术后ALI的发生。

CCSP是一种同源二聚体蛋白,主要由无纤毛的支气管上皮细胞分泌。研究报告,ALI会导致血浆中CCSP浓度升高,可能是因为ALI发生时气道通透性增加,CCSP更容易通过支气管肺泡/血液屏障入血,因此CCSP可以作为评价上皮屏障通透性的可靠指标[3]。Determann等[12]的研究表明,相对于肺表面活性物质蛋白D、血清涎液化糖链抗原6和可溶性晚期糖基化终末产物受体,血浆CCSP对ALI/ARDS的诊断敏感性和特异性更高。Broeckaert等[13]发现,检测CCSP含量可预测急性或慢性暴露对呼吸道上皮的早期损伤。前列地尔具有非常高的生物活性,在临床上被广泛应用于多个系统疾病的治疗,具有减少缺血再灌注损伤中氧自由基和炎症介质生成、扩张肺血管的作用[14-15],能降低血浆中的炎症因子如白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8等的表达水平,减轻肺组织的缺血再灌注损伤[16],还可以抑制诱导型一氧化氮合酶的表达、减少基质金属蛋白酶的释放,减轻肝窦内皮细胞损伤[13-17]。此外,前列地尔可以改善成人移植肝的肝动脉血流及门静脉的血流和压力,在一定程度上可以改善患者的预后[18-20]。研究表明,在缺血再灌注损伤、失血性休克及ARDS等所致的急性肺损伤中,使用前列地尔可以有效地抑制炎症反应,改善肺部循环,提高氧合,降低肺部不良反应的发生率[21-23]。但其使用时机仍无统一标准。

本研究探讨小儿肝移植术中不同时间点静脉泵注前列地尔对患儿血浆CCSP含量及动脉血气分析指标的影响,结果显示,随着手术刺激及机械通气时间的延长,两组血浆CCSP含量逐渐增加,提示患儿肺部出现了不同程度的损伤,在T2、T3、T4、T5、T6时,K组的血浆CCSP含量均低于C组,且K组患儿术后机械通气时间、儿科ICU停留时间均短于C组(均P<0.05),表明手术开始后立即静脉泵注前列地尔的K组患儿肺部损伤程度较轻,肺泡上皮细胞完整性更好,有利于患儿肺功能恢复,缩短呼吸机使用时间和儿科ICU住院时间,这与刘德昭等[24]的研究结果相似,其原因可能为早期应用前列地尔可以更好地保护肺泡上皮细胞的完整性、减轻肺损伤。前列地尔通过改善肺部微循环,保护肺血管上皮细胞,当缺血再灌注损伤发生时,前列地尔可稳定肝窦内皮细胞膜,减少氧自由基的生成及炎症因子的释放,进而减轻缺血再灌注损伤带来的危害,达到保护肺功能的作用[25]。本研究中,两组患儿各时间点动脉血气分析指标大多处于正常范围,两组的各项指标均有随时间变化的趋势,但两组间差异不大,我们推测可能是术中调整呼吸机参数所致。在临床实际中需要确保患儿的利益最大化,医生在使用机械通气过程中需视患儿情况对呼吸机参数进行调整,以确保患儿的安全,因此对研究结果产生一定的影响。此外,本研究结果还显示,两组患儿术后肺部感染发生率差异无统计学意义(P>0.05),表明手术开始后立即静脉泵注前列地尔的安全性良好。

综上所述,肝移植手术开始后立即静脉泵注前列地尔可降低患儿血浆CCSP含量,缩短患儿术后机械通气时间和儿科ICU停留时间,安全性良好。但本研究样本量较小,其结论仍需进一步扩大样本量、整合多中心研究数据进一步证实。