滋肾活血方对糖尿病肾病Ⅲ～Ⅳ期患者hs-CRP、IL-6影响的临床研究

★ 车卫平 彭澄 李鹏 林雪菲 王国斌 陈帮明（九江市中医医院/江西省中医肾病临床研究中心 江西 九江 332000）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病主要的微血管并发症之一，以持续蛋白尿、高血压和进行性肾功能丧失为特征［1］。在我国，DN是导致慢性肾脏病的第一病因，同时是引起终末期肾脏病的主要原因［2］。而DNⅢ～Ⅳ期的治疗比较关键，其主要的治疗手段是使用药物控制患者的血糖、血压及蛋白尿，但所获得的临床疗效并不十分理想，仍不能完全阻止DN 进展［3］，而中医药在DN 的治疗中具有独特的优势。目前，微炎症状态在DN 研究中倍受重视，抑制炎症因子对于减少尿蛋白、改善肾功能、提高患者生存质量、延缓DN 进展具有重要的意义。因此，本研究通过滋肾活血方联合厄贝沙坦片可改善DN 患者的微炎症状态，改善患者肾功能及临床症状，逆转肾损害。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从九江市中医医院肾病科2022 年1 月—2022 年12 月收治的DN Ⅲ～Ⅳ期且中医辨证属肾虚血瘀证者患者中，抽取60 例作为研究对象，根据入院求治的先后次序按随机数字表分成对照组和观察组，各30 例。对照组中男18 例，女12 例，年龄25～65 岁，平均年龄（46.23±11.56）岁，平均病程（7.42±1.51）个月，平均体重指数（27.53±3.37）kg/m2；观察组中男17 例，女13 例，年龄23～63 岁，平均年龄（48.35±10.78）岁，平均病程（6.98±1.76）个月，平均体重指数（28.11±2.95）kg/m2。2 组的基本资料经统计学软件分析后差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究在本院伦理委员会的批准下实施。

1.2 诊断标准

1.2.1 DN 诊断标准 参照《临床诊疗指南 肾脏病学分册》拟定：（1）确诊糖尿病时间较长，超过5 年，或有糖尿病视网膜病变；（2）持续白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值＞300 μg/mg，或尿白蛋白排出率（UAE）＞200 μg/min，或尿白蛋白＞300 mg/d，或尿蛋白定量＞0.5 g/d；（3）临床和实验室检查排除其他肾脏病或尿路感染。

1.2.2 中医肾虚血瘀证辨证标准 参照中华中医药学会肾病分会制定的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》。本证主症：小便频数或清长，或浑浊如脂膏，乏力； 次症：面色苍白，腰膝酸软，或少尿，肢体浮肿； 舌脉：舌淡胖、苔薄白，脉细带滑。标证主症：肢体麻痛，胸痹心痛，唇紫暗； 次症：手足紫暗，中风偏瘫，舌下青筋显露或舌有瘀斑；舌脉：舌紫暗或有瘀斑，舌下青筋显露，苔薄，脉涩不利。

1.3 纳入标准和排除标准

1.3.1 纳入标准 （1）符合DN 的诊断标准及Mogensen 分期标准为DN Ⅲ～Ⅳ期；（2）中医辨证属肾虚血瘀证者；（3）年龄18～65 岁；（4）均签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 （1）近期有糖尿病酮症酸中毒等急性并发症；（2）合并慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎及肾病综合征等其他肾病，或患有其他疾病，如肝功能异常，恶性肿瘤，严重心、脑血管事件等；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）精神病不合作或未治愈者；（5）不能按研究方案用药，疗效判断有困难或资料不全等影响疗效或安全性判断者；（6）血肌酐＞3 mg/dL，即肌酐＞265 μmol/L。

1.4 治疗方法

2 组均采用强化降糖、饮食、运动、营养等基础治疗，根据病情纠正酸中毒、贫血 、水电解质紊乱，控制入液量，对合并有感染的患者进行抗感染治疗，高血压患者不应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类降压药，首选钙离子拮抗剂，控制血压在130/80 mmHg以下。（1）对照组：在基础治疗上加厄贝沙坦片（赛诺菲制药有限公司，注册证号：H20140006）治疗，每次0.15 g，每日1 次。（2）观察组：在对照组的基础上加用滋肾活血方颗粒剂治疗（广东一方制药有限公司，产品批号：412030T），组方如下：生地10 g，山萸肉12 g，淮山药10 g，菟丝子10 g，山楂10 g，鸡内金6 g，泽兰10 g，赤芍10 g，白花蛇舌草15 g。每日1 剂，分早晚2 次服。治疗时间2 组均以4 周为1 个疗程，共治疗3 个疗程。

1.5 观察指标

（1）分别于治疗前及治疗后记录2 组临床主要症状、体征及舌脉变化，并按无、轻、中、重分别计为0、 2、4、6 分，舌脉不计分；（2）分别于治疗前及治疗后检测2 组的尿微量白蛋白/肌酐比（ACR）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）水平变化。

1.6 临床疗效评定标准

参照2007 年中华中医药学会肾病分会《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》评定。（1）显效：临床症状消失，ACR 降至正常或下降1/2 以上，血糖、糖化血红蛋白下降1/3 或恢复正常，肾功能正常；（2）有效：临床症状较治疗前好转，ACR、血糖、糖化血红蛋白有所下降，但不足显效标准，肾功能指标好转；（3）无效：临床症状未改善或恶化，实验室指标无变化或升高。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%

1.7 统计学方法

本研究数据采用SPSS 22.0 统计学软件进行分析，计量资料符合正态分布者以（±s）表示，采用t检验；计数资料以百分比表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较

2 组经过治疗后，观察组总有效率为90.00%，高于对照组的76.66%（P＜0.05）。说明观察组治疗DNⅢ～Ⅳ期临床疗效更佳。见表1。

表1 2组临床疗效比较（n=30）

2.2 2 组中医肾虚血瘀证候积分比较

2 组治疗前中医肾虚血瘀证候分值均处于较高水平，积分比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后，2 组中医证候积分均较治疗前有所下降（P＜0.05），说明2 种治疗方法在改善患者中医证候积分方面均具有较好效用。观察组治疗后中医证候积分低于对照组（P＜0.05），说明观察组在改善患者中医证候积分方面的效果更佳。见表2。

表2 2组中医证候积分比较（±s，n=30） 分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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2.3 2 组血糖情况比较

2 组治疗前FPG、2 h PG、HbA1C 水平比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后，2 组FPG、2 h PG、HbA1C 水平均低于治疗前（P＜0.05），表明2 种治疗方法均可在一定程度上改善患者血糖水平及降低HbA1C 值。观察组治疗后FPG、2 h PG、HbA1C水平均低于对照组（P＜0.05），表明观察组改善患者血糖及降低HbA1C 值的效果较对照组更佳。见表3。

表3 2组血糖情况比较（±s，n=30）

表3 2组血糖情况比较（±s，n=30）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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2.4 2 组尿蛋白、肾功能情况比较

2 组治疗前ACR、BUN、Scr 水平比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后，2 组ACR、BUN、Scr水平均低于治疗前（P＜0.05），表明2 种治疗方法均可在一定程度上减少尿蛋白、改善肾功能。观察组治疗后ACR、BUN、Scr 水平均低于对照组（P＜0.05），表明观察组在减少尿蛋白、改善肾功能方面的疗效较对照组更佳。见表4。

表4 2组尿蛋白、肾功能情况比较（±s，n=30）

表4 2组尿蛋白、肾功能情况比较（±s，n=30）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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2.5 2 组hs-CRP、IL-6 水平比较

2 组治疗前hs-CRP、IL-6 水平比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后，2 组hs-CRP、IL-6 水平均低于治疗前（P＞0.05），表明2 种治疗方法均可在一定程度上降低hs-CRP、IL-6 水平，改善患者的微炎状态。观察组治疗后hs-CRP、IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05），说明观察组在降低hs-CRP、IL-6 水平，改善患者微炎状态方面的效果较对照组更佳。见表5。

表5 2组hs-CRP、IL-6水平比较（±s，n=30）

表5 2组hs-CRP、IL-6水平比较（±s，n=30）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

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3 讨论

DN 的发生、发展是多种因素综合作用的结果，包括糖代谢紊乱、多种细胞因子的参与、氧化应激、肾脏血流动力学的改变、脂代谢改变及遗传背景等，但长期高血糖是其发生的关键原因，在糖尿病状态下，肾素-血管紧张素系统（RAS）异常活跃，加速DN 进展。同时患者出现的微炎症也在DN 的进展过程中起着比较重要的作用，DN 患者体内普遍存在微炎症状态，即使无明显的全身性感染或局部感染征象，机体中仍存在较低水平的全身循环炎性细胞因子［4-5］，其中hs-CRP 和IL-6是反映微炎症反应的重要指标。hs-CRP 是一种急性时相蛋白，在糖尿病微血管病变中起重要作用。程子安等［6］通过研究发现DN 尿蛋白与血清CRP水平呈正相关，DN 的发生、发展与CRP 水平密切关联。而IL-6 在DN 患者中高度表达，增加炎性细胞因子的合成与分泌，致使细胞黏附分子表达水平升高，从而引起炎性细胞聚集、黏附，同时提高微循环血管通透性，损伤肾小球组织；再者刺激氧自由基生成，增加过氧化脂质代谢产物，损害细胞内膜和基膜，致使大量蛋白渗漏，引起白蛋白尿，促进DN 的发生［7］。因此，干预DN 患者的微炎症状态，降低hs-CRP 和IL-6 水平，可以改善患者预后。

本研究选择单用厄贝沙坦片治疗作为对照组，主要考虑ARB 类药物从受体水平阻滞了血管紧张素Ⅱ的作用，能更有效、更特异地阻断RAS，起到抗炎作用，使单核细胞活化和转化受到抑制，肾组织单核细胞浸润减少，内皮细胞功能得到改善，肾小球系膜细胞增殖减缓，细胞外基质成分在肾脏局部的积聚减轻，对肾脏病变起到保护作用。郄会卿等［8］研究表明厄贝沙坦可不同程度地抑制DN 大鼠IL-6、IL-8 和CRP 的产生，刺激IL-10 的分泌，从而部分逆转炎性细胞因子和抗炎细胞因子的失衡，降低蛋白尿，抑制肾小球的硬化，从而延缓DN的进展。本研究亦表明，对照组治疗前后尿蛋白、肾功能等指标比较，具有统计学意义。

研究表明中医药在改善DN 微炎症状态方面有独特优势，故设立本研究。对于DN，历代医家多重视肾虚在其发病中的作用，肾气虚衰，气损导致血液运行不利，导致瘀血内生；劳欲过度，加上病久肾体素虚，封藏失司，阴精亏损，诸脏腑失养，功能日渐虚弱致气血两虚，阴阳失调。由此可见DN 为本虚标实之证，气虚血瘀贯穿病程始终。根据现代医学研究，活血化瘀可以促进肾动脉灌流量的增加，改善微循环，缓解血液高凝状态，减轻或延缓肾损害，使DN 及血管病变合并症得到治疗和改善。因此，本课题组针对DN 主要病机“肾虚血瘀”，并结合多年来治疗DN 的临床经验，根据“久病入络”理论，创立了以滋肾活血、祛瘀通络为治疗原则的方药滋肾活血方。方中以生地黄、山茱萸滋阴补肾，生精益髓为君药；山药益气养阴、平补脾肺肾，菟丝子滋补肝肾、固精缩尿，泽兰活血利水、祛瘀散结、攻坚通络，赤芍清热凉血、散瘀止痛，白花蛇舌草清热解毒、活血止痛、利尿消肿，共为臣药；山楂、鸡内金既可健脾消食，又可防山茱萸、生地滋腻碍胃之弊，且可活血散瘀通络，共为佐使。诸药配伍，共奏滋肾活血、祛瘀通络之功效，即切中DN 之肾虚血瘀之病机要害。

本研究结果显示：经治疗，观察组患者综合疗效及中医证候疗效均显著高于对照组；观察组在改善患者血糖水平，减少尿蛋白漏出，保护肾功能，降低微炎症状态指标hs-CRP、IL-6 水平方面均优于对照组。因此，本课题组认为滋肾活血方联合厄贝沙坦片治疗较单独厄贝沙坦片治疗早期DN 具有更好效果，为早期治疗DN 提供了一种新的方法。