基于“肺与大肠相表里”探讨“肺病治肠”与肠道微生物的关系

★ 龙须 刘涛 张欢 赵丹（.江西中医药大学研究生院 南昌 330004；.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

“肺与大肠相表里”，最早记载于《黄帝内经》，这一概念由唐代著名医家孙思邈明确提出［1］。肺与大肠的关系主要围绕脏腑、经络展开，在生理、病理上相互影响，并运用在肺病、肠病的治疗上。本文从中西医结合角度出发，将中医“肺与大肠相表里”与西医微生态学相结合，总结“肺病治肠”与肠道微生物关系在临床的发展与相关应用。

1 中医对“肺与大肠相表里”的认识

《诸病源候论》中提及“肺之腑也，为传导之官，变化糟粕出焉”是肺与大肠关系的进一步发展。肺在里为脏，肺的功能主要包括宣发、肃降，大肠在表为腑，为传导之官，主传导糟粕。两者之间的关系主要体现在经络循行、津液输布、气机升降、阴阳学说等方面［2］。肺与大肠相距甚远，《唐容川医学全书》有“肺极高，大肠极下”的记载，但肺与大肠以气相通，升降相因，且两者气机皆以降为主，以宣升为辅。肺气的肃降功能失常，则大肠失其助力，传导失司，不利于大肠传导糟粕；若大肠传导功能失常，糟粕不能下行，致气机阻塞，肺气下降受阻，则肺失宣肃。邪正盛衰是疾病发生发展的关键因素，两者关系不可分割。肺与大肠的功能，在顾护正气、抵御外邪侵袭的过程中起着重要的作用［3］。在阴阳经络理论中，肺属太阴，大肠属阳明。肺与大肠在经络循行与络属上为表里关系。而基于“肺与大肠相表里”的生理基础与病理传变，后世医家总结出肺病治肠、肠病治肺和肺肠同治的治法方药，本文则着重探讨“肺病治肠”与肠道微生物的关系。

2 现代医学对“肺与大肠相表里”的认识

肺与大肠的联系主要体现在组织来源、黏膜免疫、神经内分泌、肠道微生物等方面，每个因素之间关系密切，不可分割。近年来，肠道微生物逐渐成为肺与大肠关系之间的研究热点。本文着重介绍肠道微生物在肺与大肠关系中的作用，以期为“肺病治肠”在临床的应用提供理论基础。

2.1 肺与大肠在组织来源、黏膜免疫、神经内分泌方面的联系

在组织来源上，肺与大肠在结构上具有相似之处。研究表明，肺肠组织有共同胚胎来源即为原肠胚内胚层，且在胚胎时期两者功能也有诸多相似，结构的同源性反映出功能的相似性，符合结构与功能统一的原则［4-5］。在黏膜免疫上，黏膜免疫中的免疫球蛋白、细胞因子，通过选择性的归巢机制与其他免疫部位相联系。在机体发生免疫应答时，肠道黏膜及支气管黏膜可同时产生大量SIgA，其可能是肺与大肠免疫同步的重要基础［3,6］。在神经内分泌上，肺与肠道均是内分泌器官，都可产生血管活性肽、白介素等来调节各自的功能活动，其表达具有相关性。这些物质可能是二者相联系的重要物质条件之一，是肺与大肠在内分泌上相联系的重要媒介［7］。

2.2 肺与大肠在肠道微生物方面的联系

近年来，肠道微生物逐渐成为肺与大肠关系之间的研究热点，微生物在肺和大肠间可能起到沟通联系的作用。肠道内微生物对机体维生素的产生、离子的吸收、病原体的防御、免疫力的变化以及食物的吸收都起到了重要作用［8］。肠道内典型的微生物包括拟杆菌、硬壁菌、蛋白菌、放线菌、念珠菌、酵母菌、噬菌体和古菌等［9］。依据已有的研究推测，菌群的代谢产物及相关免疫细胞可能是连接两者的桥梁［10］。短链脂肪酸是机制较为明确的菌群代谢产物，被认为是影响炎症的一组重要代谢物，能够诱导高迁移率族蛋白（high mobility group box 1 protein，HMGB1）的表达，以及抑制肠道有害菌群的繁殖，维持胃肠道的内稳态［11-12］。HMGB1 是一种重要的晚期炎症介质，参与细胞聚集与扩散、炎症发展以及肿瘤的转化转归，通过调控HMGB1 的表达，可在炎性疾病如脓毒症、失血性休克、缺血性卒中、急性肝损伤和急性肺损伤中发挥抑制炎症反应的保护作用，并减少各种有害因子对组织器官的损伤［13-14］。在肺与大肠关系中，肠道微生物与黏膜免疫及神经内分泌又是互相联系的，共同维持肺与大肠的密切关系。中医认为，肠道微生物不仅是大肠结构的重要组成部分，亦是大肠发挥主津、传导糟粕功能的重要基础，大肠的生理功能与肠道微生物的功能具有一致性，也体现了肠道菌群在“肺与大肠相表里”关系中的重要性［15-16］。同时，随着西医学对肠道菌群认识的深入，也不断赋予大肠新的内涵。

3 探讨“肺病治肠”与肠道微生物的关系及在临床的应用

“肺病治肠”指通过治疗肠道来治疗相关肺部疾病，本文主要从调节肠道微生物来治疗肺部疾病的方向出发，总结“肺病治肠”的特点。其主要特点有：（1）通过改善肠道菌群结构，促进有益菌的生长，发挥保护肠道黏膜、促进消化、降低炎症水平、改善肺功能的作用；（2）通过促进肠道菌群平衡，提高免疫功能，减少其他治疗带来的副作用；（3）通过调节菌群结构影响代谢产物达到调节呼吸道免疫反应、控制炎症及氧化应激的作用。

3.1 在肺癌中的应用

肺癌是目前全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其发病趋势逐年上升［17］。肠道菌群与肺癌的发生发展密切相关，参与肺癌的转化、转归，其途径可能与炎症、免疫等有关，而且在肺癌的化疗、免疫治疗等治疗中起着重要作用［18］。肠道微生物未来可能是防治肺癌的重要潜在靶点［19-21］。肠道微生物的代谢产物丁酸，可以抑制肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，可能是通过调节G 蛋白耦联受体的表达等来抑制肺癌细胞生物学活性而实现的［22］。周卉洁等［23］使用抗生素对Lewis 肺癌小鼠进行灭菌，再补充嗜黏蛋白阿克曼菌，发现能够使服用免疫检查点阻滞剂干预小鼠的抗癌能力恢复。Huang 等［24］研究发现，人参多糖可调节肺癌小鼠的肠道菌群，从而对其进行免疫调节发挥抗肿瘤作用。赵华等［25］发现，健脾固肠方不仅可调节非小细胞肺癌患者肠道菌群平衡，还能提高患者免疫功能，在一定程度上减少化疗所带来的副作用。Gui 等［26］研究发现，应用顺铂联合乳酸杆菌处理肺癌小鼠模型，发现肿瘤被良好控制且存活率更高。临床上大多应用中药多糖与皂荚类的活性成分来调节肠道菌群以干预肺癌治疗［27］。大量研究证实，肠道微生物群对肺癌化疗、基因治疗以及免疫治疗等治疗方法的疗效有影响，所以肠道菌群对恶性肿瘤如肺癌等的发生发展以及治疗、预后等有着重要作用。

3.2 在哮喘中的应用

在微生态学逐步发展的背景下，对肠道微生物与哮喘关系的认识有了新的进展。支气管哮喘是目前发病率和死亡率均较高的疾病之一，其主要因素除了过敏、气道高反应性等病理因素外，肠道微生态失调也是诱发哮喘的危险因素之一［28］。相关研究发现，肠道与呼吸道之间存在免疫学关联，可通过调节肠道菌群而调节呼吸道免疫反应，其机制与肠道中活跃的微生物群及其代谢产物能通过转运的方式穿过肠道屏障和肠系膜淋巴系统进入呼吸道并调节呼吸道免疫有关［29］。卢崇情等［30］使用宣肺平喘方来调节肠道致病菌群，发现宣肺平喘方能够减轻哮喘大鼠肺、肠组织病理损伤来抑制哮喘发作。王永安等［31］使用大承气汤治疗哮喘小鼠，发现大承气汤能够调节哮喘小鼠大肠杆菌、乳杆菌含量，改善菌群结构，从而减轻小鼠的哮喘症状。王梅芬等［32］用清肺口服液调节哮喘小鼠肠道菌群组分及其相关代谢通路，来改善哮喘小鼠气道炎症。大量研究证实，肠道微生态存在影响哮喘发生发展的相关分子机制，其具体途径和作用机制的进一步深入研究，是未来从调节肠道微生物方向开创预防、治疗哮喘新方法的必经之路［33］。

3.3 在慢性阻塞性肺疾病中的应用

慢性阻塞性肺疾病（COPD），其发病机制除了与炎症细胞、蛋白酶、氧化失衡等因素相关外，肠道菌群失衡在一定程度上也与COPD 的发生发展有一定的联系［34］。近期研究发现，慢性阻塞性肺疾病患者的肠道菌群及其相关细菌代谢产物减少，同时伴有基因功能失调［35-36］。汪小翠等［37］使用中药脐贴干预治疗非重度COPD 急性加重期的患者，发现通过调节肠道微环境使之趋于稳态，能够明显改善非重度慢阻肺通气功能而达到治疗的目的。陈小丽［38］用清金化痰汤治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）痰热壅肺型患者，发现能够缓解该型AECOPD 患者的临床症状，其机制可能与降低炎症水平而改善肺功能有关，以此来提高AECOPD 痰热壅肺型患者的临床疗效。薛佳茜［39］用清源化痰颗粒干预后的粪便菌群移植AECOPD 小鼠能够减轻AECOPD 小鼠肺组织炎症反应，同时调节HMGB1-RAGE 通路及相关蛋白的表达来提高疗效。慢阻肺是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，但从“肺-肠轴”的角度出发进行治疗，还需要更多的临床研究与依据，进一步明确其作用机制，为慢阻肺患者提供治疗新方法。

3.4 在急性肺损伤中的应用

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是肺组织弥漫性炎症反应，会导致肺泡毛细血管膜损伤，广泛的中性粒细胞浸润和炎症介质释放［40］。刘明燃等［41］用麻黄升麻汤治疗肠缺血-再灌注相关急性肺损伤效果显著，发现其机制可能与通过提高特定肠道微生物的丰度或葡萄糖苷酶活性而抑制过度炎症反应有关。马艳苗等［42］发现青蒿鳖甲汤能够抑制肠缺血再灌注过度炎症反应，从而减轻肠缺血再灌注引起的脓毒症肺损伤，其机制与调节肠道微生物-宿主生态互作有关。张燕丹［43］发现肠道微生物群其代谢物丙酸对纳米氧化锌颗粒诱导的急性肺损伤起保护作用，其机制可能与通过GPR43受体抑制巨噬细胞介导的炎症和氧化应激有关。汪玉磊等［44］通过粪菌移植治疗脂多糖诱导的ALI大鼠，发现经粪群移植后的大鼠肠道菌群的多样性及丰富度增加，菌群结构更稳定，同时其肺泡组织结构、水肿程度、氧分压等均得到了明显改善，其机制可能与通过作用于TLR4/MyD88/NF-κB 通路抑制肺组织免疫炎症反应有关。诸多研究表明，肠道中的微生物群落对机体免疫功能调节至关重要，进一步探讨肠道微生物与急性肺损伤的关系，可能为未来急性肺损伤治疗寻找到新的治疗靶点。

3.5 在其他肺部疾病中的应用

临床上如糖尿病肺损伤［45］、肺结核［46］、放射性肺损伤［47］、肺炎［48］、肺性脑病［49］等都与肠道微生物关系密切，大多通过影响肠道菌群及其代谢产物的方式来达到治疗目的。肺与大肠互为表里，关系密切，“肺病治肠”在临床上得到了广泛应用，且疗效显著，拓宽了治疗肺病的思路，给予肺病患者新的希望。

4 总结

在“肺与大肠相表里”的关系中，肠道微生物逐渐成为研究重点，在“肺病治肠”的应用中其机制与调节肠道菌群结构及代谢产物、提高免疫和控制炎症等相关，但二者的确切机制还有待挖掘。此外，肠道微生物具有复杂性、多样性、动态变化性，肠道菌群的结构和功能受到多种因素的影响，如年龄、疾病等。其次，肠道菌群的研究方法具有局限性，如样本采集、检测技术等，都会影响研究结果的可靠性和准确性。故进一步对肠道菌群的结构和功能进行探索，可能是未来在肠道微生物领域中开发更加有效的药物和治疗方法的关键。