天麻钩藤饮在防治心脑血管疾病中的应用研究评述❋

张彦彦,李晶洁,龙芸鸾,杜番攀,王无忌,张仕倩,李 征

(遵义医科大学基础药理教育部重点实验室,贵州遵义 563006)

天麻钩藤饮是著名中药复方方剂,出自我国近代巴蜀中医药名家胡光慈先生编著的《中医内科杂病证治新义》,该方由11种中草药组成并采用“君臣佐使”理论配伍使用[1-2]。天麻性温味辛、钩藤性寒味苦,均作为君药发挥息风止痉、清热平肝之功;石决明性寒味咸、牛膝性平味甘,二者辅以君药发挥清肝潜阳、活血化瘀之效共为臣药;盐杜仲性温味甘,桑寄生性平味苦,合用可补肝益肾、强筋健骨;栀子、黄芩性寒味苦,可清热泻火;益母草性寒味苦可活血祛瘀;首乌藤性平味苦、茯苓性平味甘,可养血安神、利水消肿;各味药物合用共奏清热平肝、息风安定、补益肝肾之功效[3-6]。复方制剂化学成分复杂多样,多种药物相互作用,扩大了防治疾病的范围、起到了增强疗效的作用,但是药物配伍、提取工艺的不同会直接影响制剂有效成分的保留,明确复方方剂中的化学成分是中药发挥药效以及临床价值的基础和前提。此外,在查阅多篇文献进行分析后发现,天麻钩藤饮的药理活性逐渐明晰,主要包括降低血压、神经保护、镇静镇痛、抗炎作用,临床上天麻钩藤饮通过单独给药或联合治疗广泛应用于心脑血管疾病的治疗。心脑血管疾病在我国疾病死亡类型中约占40%,该病具有“四高一多”的特点,即高发病率、高致死率、高致残率、高复发率、多并发症[7]。因此,文章通过查阅国内外相关文献,对天麻钩藤饮化学成分、提取工艺、药理活性研究以及防治心脑血管疾病临床研究的进展情况进行综述。

1 主要化学成分及精制工艺研究

1.1 主要化学成分

天麻钩藤饮方剂药味多、化学成分复杂,通过查找文献发现目前对天麻钩藤饮全方化学成分研究较少。Huang等[8]采用超高效液相色谱(ultra high performance liquid chromatography,UHPLC)与四极杆串联飞行时间质谱(quadrupole-tandem time-of-flight mass spectrometry,Q-TOF-MS)联用技术、高效液相色谱-蒸发光散射检测法(high performance liquid chromatography coupled with evaporative light scattering detection,HPLC-ELSD)对不同地区的天麻钩藤饮样品进行分析,鉴定出了28个化合物,其中3个糖类化合物已被确定为果糖、葡萄糖和蔗糖,25个非糖类化合物分别为L-苯丙氨酸、儿茶素、京尼平-1-β-D-龙胆双糖苷、表儿茶素、京尼平苷、益母草碱、2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷,半胱氨酸、紫草素、异钩藤碱、异马钱子碱、钩藤碱、黄芩苷、冬凌草甲素-7-O-葡萄糖醛酸苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、香草醛、松脂醇二葡萄糖苷、异白杨素6-C-葡萄-8-C-阿拉伯糖苷、白杨素6-C-葡萄糖-8-C-阿拉伯糖苷、槲皮苷、去甲汉黄芩素-7-O-葡萄糖醛酸苷、5,7,8-三羟基-6-甲氧基黄酮-7-葡萄糖醛酸和5,6,7-三羟基-8-甲氧基黄酮-7-葡萄糖醛酸,非糖类化合物主要为黄酮类、生物碱类化合物。此外,已有文献报道天麻钩藤饮中天麻素、黄芩苷含量为0.60%、2.00%,钩藤碱、异钩藤碱、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱、松脂醇二葡萄糖苷的含量分别为5.00×10-2%、1.00×10-3%、2.27×10-3%、9.35×10-4%、6.80×10-2%[9-12]。张晓勇等[13]利用UHPLC-Q-TOF-MS/MS技术分析使用天麻钩藤饮灌胃后大鼠血中的成分,共检测到35个成分,其中以黄酮类、生物碱类、酚酸类成分居多。

1.2 精制工艺

天麻钩藤饮精制工艺的研究对于天麻钩藤饮有效成分的保留具有深远意义,现阶段所报道的文献中精制工艺技术多以天麻素的含量作为天麻钩藤饮工艺优化的评价指标。天麻钩藤饮传统上以水煎提取,其优化手段包括超滤膜技术、大孔树脂法、吸附澄清法、醇沉法,各种方法均有特点,见表1。根据需求不同会选择不同的优化手段,以天麻钩藤饮出膏率作为评价指标时,醇沉法≥澄清法>大孔树脂法>超滤法;以天麻素含量作为评价指标时,超滤法>醇沉法>澄清法>大孔树脂法;综合考量后可将超滤法作为精制的首选[14-18]。此外,王铁烽等[19]对使用传统水提法提取天麻钩藤饮中天麻素的煎煮时间、加水倍数以及煎煮次数进行了优化,优化方案采用12倍量的水提取3次,每次1.5 h。宋信莉等[20]对水提醇沉法中药液浓度、醇浓度、醇沉时间进行了优化,提出药液浓缩为1.5 mg/g、醇浓度65%、醇沉4 h为最佳提取工艺。

2 药理作用及相关机制

2.1 降低血压相关作用机制

多个研究表明,天麻钩藤饮主要是通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)、改善胰岛素抵抗、改善血管内皮功能、调节氧化应激和炎症的发生来发挥其降压作用。动物研究显示,利用天麻钩藤饮作用于肝阳上亢型高血压大鼠模型后可显著降低大鼠血浆中血管紧张素(angiotensin,Ang)Ⅱ、血清中肾素(rennin,REN)和醛固酮(aldosterone,ALD)的水平[21-22]。王同兴等[23]通过网络药理学构建天麻钩藤饮治疗高血压的“化学成分-靶标-疾病”核心网络,通过分析确定了环氧合酶、β2肾上腺素能受体等关键靶点,明确了天麻钩藤饮是通过调节RAAS发挥治疗相关心脑血管疾病的作用。黄习文等[24]通过从1日龄的自发性高血压乳鼠提取出心肌成纤维细胞,观察在天麻钩藤饮的干预下使用胰岛素刺激心肌成纤维细胞后的增殖作用,验证了天麻钩藤饮的降低血压分子机制可能与抑制心肌成纤维细胞向S期转化、改善胰岛素抵抗密切相关。研究者们利用天麻钩藤饮干预自发性高血压大鼠,发现天麻钩藤饮可以提高自发性高血压大鼠外周血中内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)的数量、降低血管活性炎症介质、上调自噬通路相关腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的表达水平,进而阻断Ca2+/AMPK/mTOR自噬信号途径,有效改善血管内皮细胞功能达到降低血压的作用[25-26]。Deng等[27]首次发现天麻钩藤饮可以通过调节转录因子(transcription factor,TF)EB从而改善氧化应激和炎症的发生达到降低血压的作用。

2.2 神经保护相关作用机制

原铁等[28]通过自体血注入法建立脑出血大鼠模型,发现天麻钩藤饮可以使脑出血大鼠脑组织水含量、血清Toll样受体4、核转录因子-κB和白细胞介素(interleukin,IL)-1β表达水平降低,从而发挥神经保护作用。天麻钩藤饮亦可通过上调核因子E2相关性因子(nuclear factor erythroid-2 related factor,Nrf)2及血红素加氧酶(heme oxygenase,HO)-1的表达,使Nrf2/HO-1信号通路持续激活,从而达到神经保护作用[29]。王晓丽等[30]发现,天麻钩藤饮发挥神经保护作用的机制还可能包括调控c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路。吕繁涛等[31]研究表明天麻钩藤饮可以减少β-淀粉样蛋白的堆积、下调N-甲基-D-天冬氨酸2B受体蛋白的表达,这也是天麻钩藤饮保护神经功能的作用机制之一。最新一项研究发现,天麻钩藤饮发挥神经功能保护作用可能与其抑制细胞凋亡和炎症有关,高小恒等[32]给予天麻钩藤饮治疗脑出血大鼠模型后,其血清中IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α显著降低,与此同时,其Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 Associated X Protein, Bax)表达降低、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表达上升。

2.3 镇静、镇痛相关作用机制

有研究指出,天麻钩藤饮具有镇静作用,许丽等[33]研究发现,中药天麻钩藤饮可以改善愤怒应激模型大鼠的应激行为,使用天麻钩藤饮治疗后,大鼠下丘脑内的去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)及其代谢产物(3,4-二羟基苯乙酸、5-羟吲哚乙酸)的含量显著降低。另一项研究以硝酸甘油致偏头痛大鼠模型作为研究对象,发现天麻钩藤饮干预后可以有效缓解模型大鼠烦躁不安等状态,其5-羟色胺(5-hydroxytryptophan,5-HT)和肾上腺素水平升高[34]。以上发现表明了天麻钩藤饮发挥镇静、镇痛作用的机制可能与NE、DA以及5-HT的水平有关。李智等[35]试图揭示天麻钩藤饮治疗肝阳上亢型头痛的机制,该研究观察了用药后肝阳上亢型头痛动物模型下丘脑蛋白质的表达,在9个出现差异化表达的蛋白质中,有5个蛋白质能与天麻钩藤饮匹配结合,表明天麻钩藤饮很可能是通过调控这5个蛋白质的表达产生抗肝阳上亢型头痛的作用,这5个蛋白分别是β微管蛋白、微管蛋白α链、肌球蛋白轻链6、突触小体膜联合25K蛋白、Letmd1蛋白。

2.4 抗炎相关作用机制

有研究者对人脐静脉内皮细胞给予Ang Ⅱ进行损伤处理,再用天麻钩藤饮治疗,研究结果显示天麻钩藤饮处理后可以通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的表达、降低TNF-α的分泌发挥抗炎作用[36]。

3 临床应用

3.1 高血压

高血压属于临床慢性疾病,具有死亡率高、难根治、致残率高的特点,严重威胁当代人的生命健康[25]。据统计,我国每年死于心脑血管疾病的患者中,高血压患者占1/3～2/3[37]。与此同时高血压疾病的患病率在逐年升高,根据流行病学统计,到2025年全球的高血压患者将会显著增加,预计达到15.6亿人[38]。多个研究表明天麻钩藤饮对防治高血压有显著的效果,徐佳等[39]选取184例肝阳上亢型高血压患者,对照组给予非洛地平常规治疗,观察组给予天麻钩藤饮治疗,连续用药1个月后,观察组血清中的REN、Ang Ⅱ、ALD水平明显降低,且优于对照组;治疗总有效率高达93.50%。杨雪[40]观察了15例利用天麻钩藤饮治疗的老年高血压眩晕患者,治疗结果显示治疗总有效率为93.33%;不良反应总的发生率为6.67%。对于阴虚阳亢型高血压患者,有研究表明天麻钩藤饮联合氨氯地平疗效显著,用药后患者血清Ⅲ型前胶原、血浆Ang Ⅱ、血浆ALD显著降低,一氧化氮(nitricoxide,NO)水平显著升高,有利于促进患者预后恢复[41]。天麻钩藤饮对肾型高血压也有明显的治疗效果,有研究通过使用天麻钩藤饮联合氯沙坦治疗肾型高血压患者,显示其症状得到明显改善[42]。

3.2 头痛

头痛指头眉以上至枕下部为止的区域内疼痛。天麻钩藤饮在治疗偏头痛方面疗效颇为显著。偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型,也被称为头偏痛、偏头风,其发生受到遗传因素、内分泌因素、饮食因素和精神因素等影响,发病机制复杂多样;其最典型的症状是中度至重度复发性头痛;该病被列为全球第6大流行性疾病,影响了约12%的成年人,特别在女性中有很高的发病率,给个人和社会经济带来了巨大的负担[43-45]。偏头痛属于中医的“头风”范畴,刘广元[46]利用天麻钩藤饮加减治疗46例偏头痛患者,结果显示连续服用3个疗程后,天麻钩藤饮组临床治愈18例、显效15例、有效9例,总有效率为91.30%,且治疗后偏头痛发作次数及持续时间明显低于对照组,表明天麻钩藤饮能有效治疗偏头痛。还有研究观察了中药复方天麻钩藤颗粒对偏头痛模型小鼠的活血、抗炎、镇痛作用,结果显示,与模型组相比,不同剂量天麻钩藤颗粒都能显著延长模型小鼠的出血/凝血时间,有效降低肿胀度和肿胀率,以高剂量效果最为显著,同时高剂量天麻钩藤颗粒又能明显提高偏头痛模型小鼠的痛阈值百分率[47]。除此之外,天麻钩藤饮对肝阳上亢型头痛、血管神经性头痛、肾阴虚肝旺型经行头痛等也具有一定的作用。肝阳上亢型头痛属于内伤头痛,王子龙[48]以天麻钩藤饮作为基础方剂,对不同症状的患者加减药物治疗50例肝阳上亢型头痛,结果显示总有效率96.00%,显著优于盐酸氟桂利嗪胶囊治疗的患者。代安勇等[49]研究了125例给予天麻钩藤饮治疗的血管神经性头痛患者,连续服用3个疗程后,临床结果显示总有效率为95.20%。在肾阴虚肝旺型经行头痛的研究中,研究人员发现给予天麻钩藤饮治疗后,有效率达到86.67%,高于药物对照组(芬必得)的80.00%,同时治疗组的复发率远低于药物对照组[50]。

3.3 脑卒中

脑卒中又称中风,是“四高”疾病(高发病率、高死亡率、高复发率、高致残率)中的典型代表,给众多家庭带来沉重的负担。脑卒中是全球第2大死亡原因,在所有导致死亡类型的疾病人数中约有11%的人是死于脑卒中,其中男性发病率高于女性[51-52]。随着当前社会压力的增大,脑卒中的发病率正在不断升高,据报道,全球有超过24.9%的人可能会患上永久性脑卒中[53]。脑卒中在中医属于“中风、眩晕、头痛”病范畴。张松等[54]以脑卒中急性期肝阳上亢症患者100例作为观察对象,给予加味天麻钩藤饮治疗后,总有效率达95.00%。还有研究以加味天麻钩藤饮为主要治疗手段,同时给予西药丁苯酞软胶囊联合治疗47例缺血性脑卒中恢复期患者,治疗4周后,采用神经功能缺损程度评分(nih stroke scale,NIHSS)、蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)和健康调查量表(36-item short-for,SF-36)进行评估,结果显示联合治疗组和单用丁苯酞软胶囊治疗组患者NIHSS评分均降低;MoCA评分和SF-36评分均升高,其中联合治疗组NIHSS评分降低更为显著,MoCA评分和SF-36评分明显高于单用丁苯酞软胶囊治疗组,联合治疗组总有效率也明显优于单用丁苯酞软胶囊治疗组[55]。程云帆等[56]观察了36例利用天麻钩藤饮治疗肝阳上亢型脑卒中后睡眠障碍患者,结果显示常规手段联合天麻钩藤饮治疗法总有效率91.70%,高于单独常规治疗组的84.20%,其匹兹堡睡眠质量指数量表评分也较单独常规治疗组下降。在动物实验中,研究人员发现给予天麻钩藤饮处理的脑卒中模型小鼠,存活率显著提高,同时天麻钩藤饮能明显改善脑卒中小鼠的脑功能、降低血脑屏障损伤和细胞凋亡,可能是通过诱导CX3C-趋化因子配体-1的表达来实现神经保护作用[57]。脑出血在脑卒中类型中发生率最高,许浩杰[58]以35例脑出血患者为研究对象,在常规西药治疗的基础上给予天麻钩藤饮联合治疗,结果显示联合治疗组NIHSS显著低于常规西药治疗组,同时联合治疗组临床效果、住院时间、颅内压恢复时间、意识恢复时间和愈后满意度调查均明显优于常规西药治疗组。此外,脑梗死也是常见的脑卒中类型之一。冯志红[59]观察了30例利用天麻钩藤饮治疗急性脑梗死的患者,结果显示总有效率为83.80%,明显优于对照疗法(丹参注射液辅以阿司匹林)的63.80%。肖俊峰等[60]以96例风痰瘀阻型急性脑梗死患者为研究对象,发现加味天麻钩藤饮有助于减轻患者的缺血再灌注损伤,其神经保护作用与促进血管再生和抑制高凝状态的发生有关。

3.4 眩晕

眩晕是由人体空间定位障碍所引发的一种主观症状,由前庭神经系统病变引起,其发病机理复杂,在老年人群体中多见,据门诊医生统计,眩晕症占就诊病人总数的1/3[61]。一项利用加味天麻钩藤饮治疗肝阳上亢型眩晕的研究显示,56例患者经治疗后显效29例、有效22例、无效5例,总有效率为91.08%,这表明天麻钩藤饮可有效治疗肝阳上亢型眩晕[62]。金丽华等[63]在倍他司汀治疗的基础上给予天麻钩藤饮联合治疗,结果显示,用药14天后,联合治疗组总有效率92.92%,明显高于单独倍他司汀治疗组的73.24%,此外,联合治疗组的眩晕评定量表(dizziness handicap inventory,DHI)评分、眩晕症状评分、血浆黏度、红细胞压积、红细胞聚集指数和血清ET-1水平相对于单独倍他司汀治疗组来说均显著降低,同时联合治疗组基底动脉、左椎动脉和右椎动脉脑血流速度也明显高于单独倍他司汀治疗组,表明天麻钩藤饮可以有效改善眩晕症患者的脑血流动力学和血液流变学,改善眩晕症患者的症状。另一项联合用药研究收治了100例后循环缺血性眩晕患者,采用甲磺酸倍他司汀片联合天麻钩藤饮的疗法,结果显示联合治疗组的总有效率高于对照组,其左椎动脉、右椎动脉、基底动脉血流速度均高于甲磺酸倍他司汀片组,同时NO、内皮素(endothelin,ET)-1、纤维蛋白原(fibrinogen,FBG)水平、DHI评分均低于甲磺酸倍他司汀片组,表明天麻钩藤饮能够显著治疗后循环缺血性眩晕,快速恢复大脑供血[64]。

4 其他

4.1 创伤性脑损伤

创伤性脑损伤是由外力作用于头部造成的脑组织器质性损伤,分开放性脑损伤和闭合性脑损伤。轻度创伤性脑损伤占创伤性脑损伤总患病率的80%[65]。张昕[66]对收治的36名轻度创伤性脑损伤患者进行观察,发现常规对症支持疗法辅以天麻钩藤饮治疗2个月后,第2代脑震荡估量评分(the sport concussion assessment tool 2,SCAT-2)明显高于单独支持疗法组,应激反应相关因子血清Ang Ⅱ和血清C-反应蛋白(C reactive protein,CRP)均较单独支持疗法组患者有所降低;BOLD-fMRI显像结果显示辅以天麻钩藤饮治疗后患者右侧额下回盖部、三角部、右侧中央沟盖、左侧脑岛、右侧中扣带回、左侧中央后回、右侧楔前叶、左侧颞横回、左侧上颞叶区域的低频振幅值较单独支持疗法组均有所升高,位于左右嗅球、左右旁海马区、右杏仁核、左右距状回及右侧豆状核的脑区低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)值降低,表明天麻钩藤饮可以提高肢体协调能力、改善记忆力功能和头晕头痛等症状,降低轻度创伤性脑损伤患者应激反应的发生率。另一项创伤性脑损伤研究则采用了天麻钩藤饮联合针灸的疗法,治疗后对患者进行格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma scale,GCS),发现患者恢复到可以自然睁眼、说话有条理、可依指令动作的水平,最终结果表明早期使用天麻钩藤饮治疗可以有效改善弥漫性轴索损伤患者的预后[67]。

4.2 高脂血症

高脂血症即血脂水平过高,武艳慧等[68]将96例高脂血症患者随机均分为治疗组和对照组,分别给予天麻钩藤饮和血脂康胶囊治疗,结果显示治疗组有效率为97.91%,对照组则为89.58%。另有利用加味天麻钩藤饮治疗高脂血症的研究显示,加味天麻钩藤饮组降血脂总有效率达90%,明显高于药物对照组(脉通胶丸,70%),此外加味天麻钩藤饮还可以显著降低高密度脂蛋白和甘油三酯水平[69]。

4.3 老年性耳鸣

老年性耳鸣是一种自然性生理过程,也是老年人比较常见的症状,严重的耳鸣影响睡眠与生活,也势必影响身体健康。王仁忠等[70]研究了天麻钩藤饮对老年性耳鸣的作用,以收治的60例老年性耳鸣患者作为研究对象,随机分为对照组、治疗组,治疗组和对照组分别给予天麻钩藤饮和杞菊地黄丸治疗,之后对2组患者治疗前后耳鸣出现环境、持续时间、对睡眠生活工作情绪的影响以及总体感受进行评分,结果显示治疗组各指标评分均显著低于对照组,表明天麻钩藤饮对老年性耳鸣具有一定的治疗作用。

5 结语

天麻钩藤饮是基于中医理论指导、根据药性配伍形成的中药复方,动物实验研究和临床实验研究发现,其单独给药和联合给药治疗多种疾病都展现出了良好的效果,且不良反应较少。随着药理药效作用研究的不断深入,天麻钩藤饮已经不仅仅局限于高血压疾病的治疗,其在治疗其他心脑血管疾病方面也表现出了良好的疗效。此外,对天麻钩藤饮的质量控制研究也取得了一定的成效,但仍存在以下问题:目前对天麻钩藤饮全方有效成分的研究较少,在质量标准控制方面仍有所欠缺;在进行工艺优化时其优化指标过于单一,单用天麻素作为指标不够严谨;天麻钩藤饮治疗心脑血管疾病的具体机制仍有待进一步研究;在心脑血管疾病方面的作用指标过于单一,减弱了实验结果的可靠性和准确性。中药复方有效成分的研究是实现中医药现代化的关键,对复方制剂发挥药效学、临床指导用药、潜力药物的开发具有指导性意义,天麻钩藤饮尚有许多潜在的药理活性成分需要进行不断挖掘,但如何准确地对天麻钩藤饮的质量进行鉴定以及明确各个成分发挥的功效仍有待深入研究。

综上所述,天麻钩藤饮具有广阔的应用前景,笔者通过整理、归纳和总结有关天麻钩藤饮在心脑血管病方面的报道,揭示了其药理作用和潜在的应用方向,同时对天麻钩藤饮现阶段有效成分的提取工艺进行概述,还为今后天麻钩藤饮的质量控制研究提供了一些思路上的参考。本研究可为天麻钩藤饮创新药物的研发和药效机制的研究提供相关文献支撑,为发挥中医药优势治疗心脑血管疾病提供参考。