精准医学

李雷，郎景和

产科生理及产科疾病

精准医学

李雷，郎景和

2015年美国政府提出“精准医学计划”后，精准医学的概念迅速传播扩展，俨然成为未来医学的方向。美国国立卫生研究院定义精准医学为一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处理的新方法，首要目标是癌症的治疗，长期目标是创建个体化参与、数据共享和隐私保护的医学科学新模型。精准医学的本质仍是个体化医学，通过基因组、蛋白质组学等前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，寻找疾病病因和治疗靶点，最终实现对特定疾病和患者进行个性化精确治疗，改善疾病预防与诊治效果。但目前精准医学的发展环境尚未完全成熟，成果也十分有限，对其热情和方向仍应有清晰的认识和把握。

产科学；妇科学；生殖技术；生殖器肿瘤，女（雌）性；精准医学

【Abstract】Since 2015 US government announced the Precision Medicine Initiative，the concept of"precision medicine" is spreading quickly，which has seemingly become the mainstream of future medicine.According to the definition of National Institutes of Health，precision medicine provides a new method for preventing and managing diseases by applying combination of individual genetics，environmental exposures and life styles.Its primary objective is treatment for cancer，and longer-term goals are to engineer a new model for medical science that emphasizes engaged participants，responsible data sharing，and privacy protection.Precision medicine in itself is individualized medicine.By identification，verification and application of biomarkers for large cohort and specific diseases via genomics，proteomics and other advanced technologies，precision medicine searches for pathogenesis and therapeutic targets in order to achieve and improve individualized precise prevention，diagnosis，and treatment for specific diseases and patients.But there is no developed environment and limited achievements for precision medicine，we should be alert to its inflated enthusiasm and future orientation.

【Keywords】Obstetrics；Gynecology；Reproductive techniques；Genital neoplasms，female；Precision medicine （J Int Obstet Gynecol，2016，43：365-376）

2015年1月美国政府提出“精准医学计划（Precision Medicine Initiative）”，精准医学（precision medicine）的概念迅速进入大众视野，成为公众和学术关注的热点。国内也开展了有关精准医学的大量讨论和研究。但在中文文献中，精准医学的起源、定义和目标尚缺少全面说明和总结，有关妇产科学精准医学的进展和成果也未见诸报道。这种反差引起笔者的兴趣和重视。我们根据近年的重要研究，对这些问题综述如下。

1　精准医学的起源

1.1美国精准医学计划2011年基因组学家Maynard V.Olson参与起草的美国国家智库报告《走向精准医学》正式提出精准医学，即“通过遗传关联研究和临床医学紧密接轨，来实现人类疾病精确治疗和有效预警”［1］。2012年Mirnezami等［2］提出，精准医学应该确保患者在合适的时间以合适的剂量得到合适的治疗，且确保疾病后遗症最小、效果最好。这种说法迅速得到广泛传播。按照美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的定义，精准医学是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与治疗的新方法［3］。2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出的“精准医学计划”旨在产生能够将精准医学概念转变为临床实践的科学证据，从而引领一个医学新时代［3］：

2　产科

2.1产前诊断

2.1.1无创产前诊断技术对孕妇进行胎儿染色体异常风险的评估、并对高危孕妇通过常规羊膜腔穿刺术或绒毛活检进行产前细胞遗传学诊断已成为现代产科保健的标准内容。目前，G显带的染色体核型分析仍然是产前细胞遗传学诊断的金标准，但存在细胞培养耗时长、分辨率低的局限性。随着分子细胞遗传学的飞速进步，新的实验方法不断出现。近年来，迅速发展的染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技术能够在全基因组水平进行扫描，发现大量的基因拷贝数变异（copy number variation，CNV），对染色体微小缺失和重复等异常，尤其对5～10 Mb染色体微小缺失、重复异常的诊断具有突出优势。根据芯片平台及其所检测出的CNV类型的不同，CMA技术可分为两大类：单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism array，SNP array）和基于微阵列芯片的比较基因组杂交（array comparative genomic hybridization，array-CGH）技术。美国妇产科学会（ACOG）对目前array-CGH在产前诊断领域中的应用提出相关建议：①常规核型分析目前仍然是产前诊断主要的细胞遗传学检测工具；②array-CGH和遗传咨询以期可用于产前超声异常但染色体核型分析正常者，以及胎儿有先天异常但胎死宫内无法进行常规染色体核型分析者；③选择array-CGH检测的孕妇在检查前后均需要接受遗传咨询，需要对array-CGH结果进行解释和遗传咨询［15-17］。

通过二代测序（next-generation sequencing，NGS）能够快速地对个体患者的数千个甚至数百万个DNA碱基对进行测序，预示着一个遗传学诊断新时代的到来。NGS技术和其应用变化太频繁太快速，可靠的NGS技术平台尚不稳定，但并不妨碍将这项技术应用于诊断，因为NGS为患者提供了潜在的全方位的好处。暂时还不能将这项技术应用于诊断的原因在于其质量较差，还不能为患者提供足够的验证试验［18］。游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）俗称无创DNA，是自由浮动于血浆内的小片段DNA（＜200碱基对）。在妊娠10周后，母亲血浆中大约10％～15％的总体cfDNA是胎盘起源的，利用NGS和生物信息学流程可以进行产前筛查，判定某些胎儿染色体病变。这种方法主要用于21三体，也有实验室进行18三体、13三体和性染色体的检查，另有实验室进行其他三体和某些微缺失综合征的筛查［19］。母亲血浆细胞cfDNA测序的假阳性率显著低于传统非整倍体筛查（血清生化分析伴或不伴颈背部透明带检查）［20］。在大规模常规产前筛查的孕早中期人群中，cfDNA检测21三体具有更高的敏感度，更低的假阳性率，更高的阳性预测值，优于传统的标准筛查方案［21］。ACOG推荐：鉴于传统筛查方法的效果、cfDNA筛查的局限以及低危产科人群中成本效益的有限资料，传统筛查方法仍是一般产科人群中绝大部分女性一线筛查的恰当选择；尽管任何患者可能选择cfDNA分析作为常见非整倍体的筛查策略，选择这种检测的患者应该在替代性筛查和诊断选择的背景下理解这种筛查方式的局限和收益；cfDNA检测仅能够筛查常见的三体异常，如果需要的话，也可以筛查性染色体组分［22］。对胎儿非整倍体高风险孕妇进行cfDNA筛查有其价值，但目前该方案尚不适宜作为低危产科人群的一线筛查方案［23］，有创检测的重要性也不可忽视［24］。

2.1.2胚胎植入前遗传学诊断（PGD） PGD即胚胎移植前用基因诊断确定胚胎的基因是否异常，一般用于夫妻一方或双方的父母都已知是遗传性疾病（如血友病或囊性纤维化）的携带者。全面的染色体筛查——胚胎植入前遗传学筛查显著增加临床和后续种植率，进一步改善胚胎选择［25］。胞浆内单精子注射（ICSI）的妊娠结局较PGD差可能是不孕本身相关的因素所致［26］。PGD单胎分娩儿童在认知能力和精神运动功能发育方面与自然妊娠和ICSI妊娠儿童相类似，进一步明确了PGD技术的安全性［27］。对于小于35岁的患者，PGD并不增加临床妊娠率和活产率。非整倍体筛查是PGD应用的主要指征，其应用对大于35岁的女性患者能减少流产，对大于37岁的女性患者能增加活产率［28］。

2.1.3无创产前诊断技术与肿瘤在癌症患者中利用相似的大规模平行测序方法检测血浆DNA已经能够在拷贝数改变之前发现肿瘤相关的拷贝数异常。来自鲁汶大学的作者利用无创性产前诊断技术在4 000例孕妇样本中发现3例癌症相关CNV［29］。一小部分隐匿恶性肿瘤患者通过胎儿核型异常的无创性产前诊断被发现，其临床意义仍需进一步研究［30］。

2.2其他产科内容

2.2.1产后出血18％的产后出血可归咎于母亲的遗传因素，10％归咎于独特的母亲宫内环境，11％与胎儿遗传效应有关。对已知高危因素的调整只能部分解释家族聚集性（即对家族共享的已知的高危因素不能完全解释产后出血的家族聚集性），说明观察到的共享遗传和环境效应通过独立于已知危险因素之外的途径发挥作用。对于主要亚型（宫缩乏力和胎盘残留）的家族聚集性也存在相同的模式，其中胎盘残留的模式最为明显［31］。

2.2.2胎盘功能孕期母亲循环中发现胎盘起源的、持续释放的微小RNA（miRNA），提示循环miRNA可能是孕期胎盘功能的一种生物标志物，但临床实践中应用miRNA为基础的生物标志物为时尚早［32］。孕期胎盘释放出很多核酸组分（DNA，mRNA，miRNA），既是细胞转化的结果，也是胎盘和母体细胞之间信息系统活跃的证据。核酸的组成与孕周有关，也与母胎的一些参数有关，直接反映了胎盘的病理变化。因此，核酸也许能够成为预测妊娠并发症的新型生物标志物。不过，核酸在临床的应用需要克服量化上的技术问题，还需要更好地理解影响核酸功能［33］。胎盘转录组学（所有表达RNA的研究）可用于研究胎盘发育和病理情况中的功能异常（如子痫前期、胎儿生长受限和早产等）。全基因组表达分析也用于识别这些病变中的预后和诊断性标志物，胎盘中DNA甲基化印迹与母胎结局的关系为改善妊娠结局提供了很大帮助。目前有关胎盘功能和病变的表观遗传学研究样本量较小，结果难以复制，对这些发现的解释需要慎重。

3　生殖医学

3.1辅助生殖技术（ART） 辅助生殖治疗在一定范围内增加了不良产科结局、出生缺陷和长期后遗症的风险，但是其生物学基础还不清楚。越来越多的证据表明表观遗传学在不孕中起一定作用，并且与生育和健康有关。通过体外受精（IVF）和ICSI出生的子代小核糖核蛋白多肽N（SNRPN）基因甲基化与父母的辅助生殖治疗有关，为表观遗传学的作用尤其对生育能力的影响提供了理论支持［34］。

在卵母细胞发育成熟的过程中，卵泡的颗粒细胞及卵丘细胞为卵母细胞的发育提供了必要的物质，影响整个卵泡的微环境。在IVF取卵时，比较容易获得颗粒细胞和卵丘细胞，因而这些卵泡细胞适合进行基础及临床研究，揭示卵泡中卵母细胞的活力和遗传学信息，从而进一步明确卵泡的发育过程，以及各种医源性（如控制性促排卵）及病源性因素对其造成的影响。卵泡细胞表达的基因与排卵、受精、卵母细胞质量、胚胎质量及妊娠有关。但不同的研究缺乏一致的基因标志，提示颗粒细胞和卵丘细胞的转录组受到多种因素的影响。

miRNA是滤泡发生非常重要的调节者，在卵丘-卵母细胞复合体及颗粒细胞中均有表达，有些可在血液中发现。这些循环的miRNA已经得到大量研究，作为很多疾病的诊断或预后标志物，包括妇科癌症、卵巢和子宫内膜疾病、妊娠相关的病理变化及非整倍体。另外，血清中含有少量cfDNA，目前认为它们来自凋亡/坏死细胞的遗传物质。另有大量的证据表明，IVF患者血清中或胚胎培养基中的cfDNA浓度与卵巢激素状态和胚胎质量有关，可作为预测IVF结局的无创性生物标志物［4，15，20，34-69］。尽管现有的证据表明人种和种族，特别是黑人人种倾向于IVF后不良的妊娠结局，但这些研究结果的实际应用价值有限［70］。

3.2绝经与卵巢功能不足（POI） POI是指女性40岁以前出现停经4个月以上，伴随促性腺激素水平升高的综合征。全球POI的发病率为1.1％，亚洲女性发病率较低（中国人0.5％，日本人0.1％）。POI的发病机制尚未完全阐明，目前有多种理论，包括基因表达的改变或激素和（或）受体功能异常等。血栓形成反应可能与POI有关，而纤溶酶原激活物抑制剂1 （PAI-1）基因恰是一个与血栓形成相关的基因。病例对照研究发现PAI-1基因多态性可能与POI发病有关，但具体致病机制尚不清楚［51］。

单胺氧化酶A基因（MAOA）和亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）多态性参与更年期抑郁症发生，证明儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和ESR1基因可能在绝经后妇女抑郁心境易感性中起到作用［71］。此外，雌孕激素的联合治疗显著增加绝经后黑人女性雌激素受体（ER）阳性乳腺癌风险［72］。

3.3不孕和流产子宫内膜异位症（EMs）不孕患者黄体中期子宫内膜组织中mir-29c、mir-200a、mir-145表达上调，可能在EMs不孕中发挥作用［45］。GSTO1*E208K突变与复发性流产相关，这种罕见的基因变异仅在复发性流产的女性患者中存在，在健康女性中则未发现K208等位基因［56］。

3.4多囊卵巢综合征（PCOS） PCOS是一组代谢性疾病，特征性表现有月经稀发、高雄激素血症和卵巢多囊样改变。尽管全基因组关联研究（genomewide association study，GWAS）证实了多个基因与PCOS相关，但是这些位点与PCOS及其相关特征（如游离睾酮，月经次数和卵巢形态）的综合基因风险研究尚未开展。横断面病例对照研究发现，第二代SNPs中风险等位基因数和计算基因风险（GRS）与PCOS风险有关，但其预测性并不理想，基于GWAS数据的基因信息应用还存在一些问题［73］。

4　EMs

EMs是一种常见的多基因和环境联合影响、具有遗传性的妇科疾病。EMs发病相关的GWAS已有8个。荟萃分析的结果认为，这8个GWAS结果具有很好的连续性，几乎不存在种族间的异质性，但根据GWAS的结果对EMs表型进行分型是有限的，一些基因位点的变异只与Ⅲ/Ⅳ期EMs明显相关。今后研究的重点将集中于表型亚型的基因变异研究和相关组织的功能研究，从而更好地理解基因变异对下游生物通路的影响［74］。来自瑞士的全国性双胞胎注册研究总计包括28 370例女性，其中1 228例双胞胎有EMs病史。对于单卵双胎和双卵双胎，先证者一致率分别为0.21和0.10；与双卵双胎相比，单卵双胎的配对内相关性更高（0.47 vs.0.20）。最佳拟合模型发现遗传因素贡献47％，其他53％则由单独的（非共享的）环境因素导致［75］。

研究发现10q23.3位点杂合性缺失（LOH）、10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源位点缺失（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN）体细胞变异以及PTEN-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号转导途径中蛋白表达水平及分布的变化与EMs有关。10q23.3位点的LOH发生率（84.4％）比其他位点的情况高很多［52］。

miRNA水平的差异可能调节血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血小板反应蛋白1（TSP-1）的表达，从而在EMs的发病机制中发挥作用［46］。miRNA在炎症反应、免疫应答、细胞分化、凋亡和组织重建中发挥着重要作用，这些基因表达过程中的微调节对正常子宫内膜组织功能至关重要。目前的研究已经发现几百个子宫内膜或病变内膜中异常表达的miRNA与子宫和内膜病变密切相关。miRNA的表达模式在鉴别正常和病变组织方面更优于mRNA的表达模式［57］。功能分析显示数组长链非编码RNA可能通过编码蛋白基因的顺式或反式调节而参与了EMs的病理过程［58］。

EMs患者的在位内膜和异位内膜基因甲基化水平有显著差异，可能一定程度上解释了EMs患者生育力下降的现象。也提示去甲基化类药物在提高EMs患者生育能力方面的潜在价值［76］。rs8049282 SNP和EMs患者的原发不孕显著相关，当rs8049282为CC表型时，原发不孕的风险明显增加［77］。总体上卵巢癌风险和EMs相关的遗传突变相关，特别是高级别浆液性癌和透明细胞癌。但是目前对这些亚染色体域和SNP的功能意义尚不清楚。在18类亚染色体域38种EMs风险相关的SNPs中，有8种和卵巢癌风险相关（P≤0.05），其中最具显著性差异的是rs7515106，来自1号染色体的A区域。研究者还发现了15种有显著负荷统计学差异的亚染色体区域和卵巢癌风险有关，最有价值的也是A区域。今后的研究有望对组织学特异的基因功能进行详尽分析，从而了解EMs和卵巢癌的发病原因［78］。

5　妇科肿瘤

美国精准医学计划的近期目标就是癌症治疗。治疗癌症的最大希望来自根据个体进行特异化的预防和治疗以实现最理想的干预。了解和干预癌症的可能分子学框架将有助于发现和引入癌症诊治的新方法。应用肿瘤遗传学、蛋白质组学和转录组学的信息进行妇科癌症的预防、诊断和治疗，符合NIH提出的精准医学概念［67］。根据癌症和患者的遗传特点和分子标志物进行抗癌治疗已经在乳腺癌、肺癌、某些白血病等恶性肿瘤的治疗中取得进展。对于妇科癌症，应用基因组检测的精准医学已经推动了高危个体的识别以及某些特定类型卵巢癌的治疗，如遗传系BRCA突变（gBRCAm），但还没有显著影响BRCA野生型（BRCAwt）的卵巢癌、宫颈癌或子宫内膜癌的治疗。不过，妇科恶性肿瘤的遗传学特点已经为理解妇科癌症的病理发生、治疗进展和结果预测奠定了基础，未来必将发挥重大影响［48］。已有精准医学治疗妇科肿瘤的综合性平台［79-80］。

5.1精准肿瘤学伊马替尼作为治疗慢性髓性白血病的分子靶向治疗取得成功后［81］，又因为治疗胃肠道间质肿瘤的成功受到极大关注［82］，此后针对癌症的基因组测序研究大量涌现［83］，但很少有能够像伊马替尼和曲妥单抗那样特异和有效的靶向治疗［84-85］。肿瘤发生的累积事件包含了大量的分子改变，其中一种分子改变通过靶向治疗获得临床效果未必适用于其他大部分肿瘤。一项随机对照研究（SHIVA）对实体肿瘤的患者进行分子途径指导的治疗（精准肿瘤学）或医师选择进行的传统治疗（对照），结果发现精准医学治疗并未显著延长患者的无进展生存期（PFS），但毒性反应超过传统的化疗、耐受性更差［86］。即便在已知分子变异的情况下，一种药物对其靶向目标有高度的亲和性，该药物也未必能够对有相似分子变异的其他肿瘤类型有效［87］。目前基因表达越来越多地应用于未知起源的癌症（CUP）中［88］。CUP预后较差，中位总体生存（OS）大约12个月［89］。既往处理CUP的方案是结合患者的病史、体格检查、影像学资料和病理发现对组织起源进行评估，并予经验性化疗。基因表达为准确确定组织来源提供了新方案，但也充满争议、需要严密确认［90］。主要争议是对组织进行基因表达分析是否能够改善预后，是否导致更严重的不良反应［6］。

个体化癌症治疗已不是什么新概念。精准医学广泛传播的主要原因是技术的迅速进步及费用的迅速下降，能够检验每个患者肿瘤的遗传学、蛋白质组学和转录组学水平。肿瘤评估的目的主要是识别每个患者肿瘤的分子学驱动，即可操作的重要突变（actionable mutations of interest，aMOI），并找出针对这些aMOI的治疗。这种方法已被证明是可以成功的，导致某些实体肿瘤或血液学恶变中较高频率aMOI相关的治疗出现。美国国立癌症研究所（NCI）在两个方面推动肿瘤的精准医学。其一是异常反应者计划（exceptional responder initiative，ERI），用于评估对某种药物意外起效的肿瘤患者的基因组，而这种药物对于绝大部分其他患者是无效的。该计划中，患者必须接受的治疗仅有＜10％的完全缓解或持续部分缓解率。来自异常反应者的肿瘤组织将接受全基因组测序和（或）mRNA测序［NCT02243592］［35］。其二是治疗选择的分子分析研究（NCIMolecularAnalysis for Therapy Choice，MATCH）研究［NCT02465060］，一项NCI和多家药物公司的多学科合作研究，研究筛查能够预测已知作用机制药物效果的分子特点，用于分析既往没有研究过的肿瘤分子改变的意义。研究设计是因为最近认识到某些驱动突变在特定肿瘤类型中常见，而在其他疾病中突变率很低（＜10％）。在低频率突变中，检测某些靶向治疗的效果需要筛查很大数量的患者［69］。这两个项目都不是针对常见肿瘤患者的研究计划。

5.2妇科癌症中的基因测序目前癌症基因组检测涉及NGS，也称为大规模平行测序，能够做到在基因组水平、转录组水平、表观遗传学水平对癌症组织或遗传样本进行分析，给出有关DNA和RNA突变、拷贝数异常（CNA）以及体细胞重排等信息。The Cancer Genome Atlas（TCGA）工程已经对高级别浆液性癌和子宫内膜癌进行了基因组分析［37，42］，宫颈癌的遗传特点也得到了独立评估［44-54］。表2总结了不同组织学类型妇科肿瘤的遗传特点。5.2.1突变卵巢癌的遗传学特点存在很大的异质性，只是某些组织学亚型中的特定改变可能更为常见一些。卵巢高级别浆液性癌（HGSC）的特点是低突变负荷、TP53突变、高CNA、同源重组改变以及某些信号途径的变化，如PI3K，RAS，Notch，FOXM1和RB1信号/细胞周期控制途径等［37］。TCGA发现大约50％的HGSC有DNA修复的改变和同源重组缺陷（HRD），以及同源重组基因的变化，如BRCA1/2。gBRCAm和肿瘤的BRCA突变（tBRCAm）都和PARP抑制剂的治疗有效有关［38，53，60，65］。BRCA1/2突变作为生物标记物是卵巢癌个体化治疗的重大进展［53，60，65］。其他组织学类型也有HRD的改变。实际上，高级别子宫内膜样癌和HGSC共享某些遗传学特点，通常被归类入HGSC中。透明细胞癌存在ARID1A、PIK3CA、PTEN等基因突变，基因组特点复杂［43］。黏液性癌和低级别浆液性癌（LGSC）类似，都有KRAS突变，与其化疗相对不够敏感有关［61，64］。卵巢小细胞癌虽然罕见但很重要，因为其多见于年轻女性、致死率高，且与SMARCA4体细胞或遗传系突变有关［50］。性索间质肿瘤也有独特的突变类型：FOXL2突变见于颗粒细胞肿瘤，DICER1突变见于支持-间质细胞瘤［36，39］。最近发现PALB2和BARD1也是卵巢癌的可疑遗传基因，使得卵巢癌的易感基因增加到11种［91］。

在子宫内膜癌中，TCGA描述了4种遗传学亚型：POLE超突变，微卫星不稳定（MSI）强突变，低拷贝数，高拷贝数［42］。子宫乳头状浆液性癌（UPSC）和HGSC、三阴性乳腺癌（TNBC）有共同的遗传学特点，即TP53突变、低突变负荷和高度CNA［42］。大部分子宫内膜样癌极少表现CNA或TP53突变，而更多见PTEN、CTNNB1、PIK3CA、ARID1A、ARID5B和KRAS突变［42］。错配修复基因为遗传性妇科肿瘤的诊断和预防也提供了有限的工具［92］。

表2　妇科癌症的遗传特点和组织学亚型［36-37，39，42-44，50，54-55，61，63-64，66］

在宫颈癌中，一项研究观察到腺癌中有KRAS突变，但未见于鳞癌［44］。另外，PIK3CA突变导致预后更差［44］。除了PIK3CA突变，宫颈鳞癌还有MAPK1的体细胞突变（8％），HLA-B中的未活化突变（9％）和EP300（16％）、FBXW7（15％）、NFE2L2（4％）、TP53 （5％）及ERBB2（6％）的突变［54］。

尽管外阴癌尚未得到广泛的遗传学研究，已经发现患者存在EGFR突变，可能与预后不良有关。EGFR抑制剂在一项单中心的Ⅱ期研究中显示有一定疗效［40］。

5.2.2CNACNA可通过NGS进行评估，HGSC和UPSC都有明显的CNA变化。已经发现，细胞周期蛋白E和原癌基因c-myc的CNA和预后不佳，但尚未在前瞻性研究中得到证实［62］。透明细胞癌、黏液性卵巢癌和UPSC中都报道了ERBB2的扩增，因此猜想ErbB2介导的治疗可能对这些癌症有价值［43］。这些发现都未转化为妇科癌症的直接应用。在宫颈鳞癌和腺癌中都观察到17q12（包含ERBB2）和8q24（包含MYC）位点的局灶扩增，但其临床意义还不明确［54］。另外，已经发现人乳头瘤病毒（HPV）的整合部位接近这些扩增区域，其概率高于机会性克隆的情况，这种发现支持HPV整合可能刺激基因组扩增的假想［54］。5.2.3表观遗传学沉默和（或）甲基化卵巢癌和子宫内膜癌中都有表观遗传的异常和沉默，包括异常DNA甲基化、不典型组蛋白修饰和miRNA表达的降解导致基因表达的改变［37，42］。TCGA发现大约11.5％的HGSC病例中存在BRCA1启动子甲基化，但这种变化似乎并不如tBRCAm或gBRCAm那样能够改变预后［37］。目前，妇科癌症的甲基化信息仍属研究发现，还未应用于临床诊治。

妇科癌症的基因组检查是开发新型治疗药物和妇科癌症分子亚型研究的重要工具。不过目前缺少整合NGS的前瞻性研究用于检验治疗药物的应用，因此，除非临床研究中包括转化医学研究等研发工作，不应在妇科癌症的研究中常规应用NGS［68］。

5.3识别妇科癌症中特定基因组的重要改变将NGS应用到妇科癌症的临床决策中仍不成熟，但一些特异的基因组改变已经被证明有重要意义，如PARP抑制剂用于gBRCAm卵巢癌的治疗，以及丝裂原活化蛋白激酶的激酶（MEK）抑制剂用于LGSC的Ⅲ期临床研究［93］。

5.3.1同源重组缺陷的妇科肿瘤PARP抑制剂对tBRCAm或gBRCAm卵巢癌都有显著活性［53，60，65］。目前BRCA1/2是美国食品和药物管理局（FDA）唯一批准的用于评估PARP抑制剂受益人群的遗传学检测。不过因为多达50％的HGSC有同源重组基因的改变，BRCA1/2突变仅占据20％的HGSC（14％为gBRCAm，6％为tBRCAm）［37］，目前正在检验多重分析能否识别具有HRD特点、但没有删除性BRCA1/2突变的卵巢癌。正在进行的有关尼拉帕尼研究中以三种机制进行HRD检验：LOH，端粒等位体失平衡以及大规模状态转换。在 Clovis Oncology评估rucaparib的研究中包括了两种遗传学评估：肿瘤BRCA1/2状态和NGS确定的基因组LOH状态［59］，在该研究中肿瘤分为3组：BRCAm，BRCAwt和高LOH，以及BRCAwt和低LOH。Rucaparib对最后这种肿瘤类型治疗效果最差。

有人认为应用LOH的分析对HRD的逆转并不敏感，这种逆转可能发生在多种药物治疗后铂类耐药的过程中。如果HRD转化为同源重组充分的情况，那么最初HRD的累积基因组缺陷并不会逆转，基因组分析将会把这些同源重组充分的肿瘤认为是HRD，从而限制了它们对判断PARP抑制剂治疗效果的准确性。克服这种问题的方法是开发动态的功能化HRD生物标记物，这样同源重组途径就可以直接通过肿瘤标本进行评估。但是这样的病理标本无法以常规甲醛固定的石蜡标本进行制备，技术较为复杂，限制了研究的可重复性。

此外奥拉帕尼目前的注册研究集中于gBRCAm 或tBRCAm肿瘤的治疗效果。BRCA1/2基因删除性突变可能增加PARP抑制剂治疗的效果，但即使能够明确BRCA1/2突变状态，目前也无法前瞻性地预测癌症对于PARP抑制剂的效果。治疗效果和很多因素有关。在卵巢癌发生、铂类及PARP抑制剂敏感性中发挥重要作用的其他突变基因包括：Fanconi Anemia（FA）基因（主要是FANCN［PALB2］、FANCA、FANCI、FANCJ［BRIP1］、FANCL和FANCC）、核心同源重组RAD基因（如RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C和RAD54L）以及涉及同源重组的DNA损伤反应基因（如ATM、ATR、CHEK1和CHEK2）［63，66］。

5.3.2TP53在HGSC中普遍有TP53的突变［37］。目前多种靶向p53异常（主要是细胞周期监控点抑制剂如Wee1，Chk1或ATR抑制剂）的药物正在临床研究中［47］。尽管基因组分析发现了卵巢癌很多重要的治疗靶向基因，但是目前真正可以药物治疗的突变基因还非常少［94］。

5.3.3PI3K和RAS/RAF/MEK途径卵巢癌和子宫内膜癌中已经发现PI3K和RAS/RAF/MEK途径的异常，但尚未发现有何预后或治疗价值［37，42］。PIK3CA的突变见于宫颈鳞癌和腺癌，与生存缩短有关［44］。PI3K途径抑制剂的单药治疗有效率较低。已有研究探讨PI3K途径和MEK抑制剂的联合治疗，但该方案毒性反应较大。

5.3.4LGSC和MEK抑制剂尽管卵巢癌中BRAF突变并不多见，MEK抑制剂对于LGSC似乎有治疗效果［41］，目前已开展Ⅲ期临床研究。一项MEK抑制剂司美替尼治疗LGSC的Ⅱ期研究发现，KRAS或BRAF突变的出现并不影响药物效力［41］。因此在LGSC 中MEK抑制剂作用效果的确切机制仍不清楚。

5.3.5免疫肿瘤学药物的预测性生物标志NGS技术能否发现适合免疫肿瘤学药物的患者仍然未知。不过出现POLE突变或MSI的子宫内膜癌患者可能适合进一步免疫药物的评估［42］。目前正在研究BRCA1/2突变或HRD的卵巢癌患者是否对免疫药物敏感。

6　结语

本文详尽梳理了精准医学的起源、定义和目标，以及国内精准医学的发展，并根据近年文献对产科、生殖医学、EMs和妇科肿瘤领域内精准医学的进展和成果进行充分说明。尽管精准医学目前是媒体和学术界的热门话题，研究极多、花费巨大，但我们清醒地认识到精准医学依然是一种个体化医学，发展环境还不成熟，发展方向仍不明确，在临床实践中取得的成果非常有限。无论科研工作者还是临床医学家都需要冷静地认识和把握精准医学的目标、走向，避免舆论跟风和学术盲从，减少宣传口号和政治利用，从而更好地服务患者诊疗，推动学科进展。

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［本文编辑王琳］

Precision Medicine

LI Lei，LANG Jing-he.Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆amp;Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

100730北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科

“21世纪的经济将有赖于美国的科学技术和研究开发。我们曾消灭了脊髓灰质炎，并初步解读了人类基因组。我希望，我们的国家能引领医学的新时代——这一时代将在合适的时间给疾病以合适的治疗。对那些患有囊性纤维化的患者，我们能将他们转危为安，而这个病在过去是不可逆转的。今天晚上，我要启动一个新的‘精准医学计划’。这一计划将使我们向着治愈诸如癌症和糖尿病这些顽症的目标迈进一步，并使我们所有人都能获得自己的个体化信息。我们需要这些信息，使我们自己、我们的家人更加健康。”

美国精准医学计划预备耗资2.15亿美元。提出该计划的时机主要因为下述工程技术的实现：人类基因组测序的完成；生物医疗分析技术的进步；应用大数据新工具的出现。该计划的近期目标是癌症治疗，包括针对成人和儿童癌症靶向药物的创新性临床研究、联合治疗的应用和克服肿瘤耐药等。该计划的长期目标是建设一个超过100万美国志愿者的研究队列，用于分享遗传数据、生物标本和膳食/生活方式信息，在知情同意下这些内容和他们的电子病历相关联。这项庞大的基于队列数据的研究能够推动药物基因组学按照合适的剂量以合适的药物治疗合适的患者，发现治疗和预防的新目标，检验移动设备能否改善健康行为，最终为疾病诊治铺设精准医学的科学基础［4］。总之，可以将精准医学的主要目标概括为：以发现DNA和人类基因组计划的精神为主线，以囊性纤维化为例攻克单基因病，以百万人基因组和临床信息的大数据来支撑癌症与其他多基因病研究，改变政府支持及监管方式，强调企业参与的重要性，发动全社会支持大型前瞻性医学项目［5］。

“二十一世纪的医学”有多种不同的提法，为人熟 知 的 有4P+TIDEST（Prediction，Prevention，Participation，Personalization和 Targeted，Integrated，Data-based，Evidence-based，Systems Medicine以及Translational Medicine），都力图反映新特点、引领新方向，但也都有不妥之处或误导之嫌。奥巴马政府的精准医学对4P、Targeted和Data-based Medicine兼容并蓄，与Integrated、Evidence-based、Systems Medicine这几个略欠新意的提法也不冲突。

并非所有人都支持精准医学计划。尽管奥巴马所说的精准医学有其明确科学含义和具体内容，但这一提法可能会将那些徘徊多年、停滞不前、投入巨大、成效甚小或没有希望的重复研究借“走向精准”之名改头换面、“新瓶装旧酒”，造成公共和卫生资源的巨大浪费。回顾历史教训，这是我们最应该注意和值得深思的［5］。以肿瘤诊治而言，基于肿瘤遗传改变的成功方案并不多见，有学者认为目前精准肿瘤学的方法和路径如果不进行进一步调整，可能难以成功［6］。

1.1.1短期目标癌症治疗是精准医学的重点和首要目标。癌症是全世界病死率最高的疾病，发生率随着年龄增加而上升，且癌症有自身的特点，如严重的致死性、临床表现、治疗毒性以及对患者身心的负面影响。研究已经发现了很多导致癌症的分子变化，说明每一种癌症都可能有其自身的遗传特点。癌症主要是基因组破坏累积的结果，但遗传突变对癌症风险有时非常重要。这种对肿瘤遗传机制的理解已经影响到肿瘤的评估、诊断和治疗策略，导致特异性分子驱动药物和抗体应用不断增加。很多靶向治疗正在开发中，有些初见成效，甚至效果惊人［7］。新型免疫方法已经产生显著效果，有证据表明分子印迹可能是治疗有效的预测指标［8］。为了深入了解癌症、发现用于分子诊断的新工具，需要分析更多肿瘤基因组；为了开发新的治疗，需要以新的设计进行更多临床研究，构建更加可靠的临床前模型，还需要建立“癌症知识网络”的数据库平台以储存并传递已知的分子和医学数据［9］。

精准医学的癌症研究也有很多阻力，如难以解释的耐药性、肿瘤遗传异质性、无法充分评估有效率和肿瘤复发以及联合用药知识了解有限等［10］。癌症的精准医学是更加个体化的分子学方法，但是尚无法取代目前肿瘤学在预防、诊断和筛查癌症方面的工作。

1.1.2长期目标除了癌症研究，精准医学还提供了一种有力的科研框架用于加速其他方面的医学研究，最主要的是遗传性疾病和非感染性疾病。美国精准医学计划的长期目标就是为了更好地了解疾病风险、机制并预测常见疾病的最佳治疗方法。该计划鼓励科学家们开发创新性的诊断方法、综合分析生物医学信息（包括分子学、基因组学、细胞学、临床、行为、生理和环境参数等）。这样的开创性工作需要在队列研究中检验其效果。通过临床研究、电子病历等途径收集信息，最终在较长的时间内开展100万以上美国人参与的纵向队列研究。参与者需要进行知情同意，接受广泛的生物学标本信息和行为学资料采集并与其电子病历记录相关联，在保护患者隐私的前提下获得认证的研究者可以使用这些队列数据以整合全世界最聪明智慧的科学和临床人才［10］。

1.2精准医学和个体化医学精准医学的实质就是“个体化医疗”。个体化医疗理念最早于20世纪70年代就已提出。美国所提出的精准医学，是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学交叉应用而发展起来的新型医学概念，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找疾病产生的原因和治疗靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精确治疗的目的，提高疾病预防与诊治的效益。简言之，精准医学就是要根据每位患者的个人特征，量体裁衣式地制定个性化治疗方案。现有大多数药物都是为“一般患者”设计，用药“一刀切”，对有些患者有效而对另一些人无效。精准医学可能将帮助医师更好地了解患者病情的复杂成因，更准确地找出最有效的用药方案［11］。

Collins等［10］提出，精准医学的实质就是“个性化医疗”。一百年前根据患者血型制定不同输血方案的做法就是精准医学最早的案例。现在需要鼓励精准医学的创新性方法并对其进行严格检验，最终构建循证证据以指导临床实践［10］。随着近年来生物信息数据库（人类基因组序列）、患者个性化检测技术（如蛋白质组学、代谢组学、基因组学技术等）和大数据分析技术的迅速发展，精准医学的理念得到更加广泛的应用。与以往医学理念相比，精准医学进步之处是将人们对疾病机制的认识与生物大数据和信息科学相交叉，精确进行疾病分类及诊断，为患者提供更具针对性和有效性的治疗措施，既有生物大数据的整合性，也有个体化疾病诊治的针对性和实时检测的先进性。

精准医学是未来医学的发展方向，但其发展环境尚未完全成熟。2012年11月的世界经济论坛发布了Preparing for Precision Medicine的专题报告，认为需要构建以下5个方面的支撑条件，才能保证精准医学的顺利发展和实现：建立新的创新激励机制；建立纳入分子遗传数据的新的疾病分类体系；建立新型的临床研究管理框架；实现有效的数据解读和临床决策支持；推动用户利益，患者积极参与［12］。无论如何，保证患者的安全和利益是精准医学的核心和基础［2］。精准医学还将改变医学临床和教育模式、健康服务递送和赞助方式。精准医学将改变科研开发受资助和规范方式，触动民众对医学的信任和医患关系本质，因此需要在各种卫生管理利益相关者之间建立空前的合作关系（表1）。此外，电子化的分子数据、电子病历、移动设备、即时报告系统和社会媒体提供了数据整合和分析的大数据，为药物研发、临床试验提供了精准医学的平台［13］。

1.3中国精准医学计划2015年3月中华人民共和国科学技术部召开国家首次精准医学战略专家会议并决定近期启动中国精准医学计划。中国工程院院士詹启敏在多个场合谈到“我国精准医学发展的战略需求和重点任务”时指出，中国精准医学采用统筹规划、分段实施，在总体目标的基础上，分为5年目标和15年目标。5年目标包括：我国精准医学研究和临床水平位于国际前沿，部分具有中国特色疾病诊疗水平引领国际发展；针对某种肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、罕见病分别制定出8～10种精准治疗方案，并在全国推广实施。15年目标包括：我国精准医学整体实现创新突破和临床应用，带动相关企业发展；重点研究疾病的诊疗标准和指南；在精准医学主要研究单位和试点地区，我国重要肿瘤早期诊断率由目前的20％提高到40％以上；遏制新生儿出生缺陷率上升趋势，将发生率由5.6％降低到3.0％以下；主要心血管病的病死率和致残率降低10％。2016 年1月所谓的“中国人群精准医学研究计划”启动。由北京基因组研究所牵头，中国科学院多个院所参加的交叉学科团队将在4年内完成4 000名志愿者的DNA样本和多种表现型数据的采集，并对其中2 000人进行深入的精准医学研究。国内已经开展大量有关精准医学的课题申请工作。

表1卫生管理利益相关者及其在确保精准医学成功中的作用［2］

利益相关者推荐行动政府形成透明的政策性法律明确最有可能受益于精准医学策略的社会经济领域为研究参与者提供有关“选择性参与和退出”策略的公众咨询研究产业开发有效的临床决策支持工具用于整合入电子病历在精准医学的针对性领域中设计和开展恰当的队列研究用于资料收集生物医学领域改变毕业生的训练使之具备对疾病分子机制的更好理解开发和促成不断改进的、整合分子信息的疾病分类新系统推动更加透明的患者参与角色，用于临床研究的招募制药业开发有效的诊断工具和相继的治疗药物以管理具有重大社会经济负担的疾病患者提高健康和卫生运动的参与应用具有科研目的、提供数据的新方法，包括社会网络和手机软件规范者确保管理框架能够保证患者安全和隐私，并确保科学研究进展不受损害

我国开展精准医学有突出的优势和不足。通过国家863计划、973计划、支撑计划、科技重大专项、行业专项等经费支持，我国近30年来在基因组测序技术、疾病发病机制、临床疾病分子分型与诊治标记物、药物设计靶点、临床队列与生物医学大数据等方面有了相当的积累与发展，形成了一批有实力参与国际同领域竞争的基地与研究团队，特别是我国的基因测序能力居国际领先地位。这为我国开展精准医学研究与应用奠定了人才、技术基础。不过，我国开展精准医学还面临诸多不足与挑战，最突出的不足是开展精准医学所需要的核心测序仪器设备和关键性前沿技术主要依赖进口，与国外产品和技术相比，我国自主研发产品与创新能力存在一定差距。此外，国家顶层设计与统筹规划协调有待于进一步加强，目前医学科技资助多途径、碎片化等问题严重，缺乏攻关合力，导致医疗数据库和生物资源库共享机制缺乏。最现实的问题是国家持续性医学科技投入仍显不足，科研项目与临床精确诊治结合不够紧密，国家层面制定基因诊断、患者数据安全、临床新技术新产品监管等政策法规体系尚不完善。这些不足限制了我国精准医学以及相关前沿科技的开展［14］。

1.4妇产科学中的精准医学在妇产科学领域开展了无数有关疾病机制的遗传学研究，其中产前诊断技术的进步最为明显，以无创诊断的进展最引人瞩目。妇科肿瘤领域内基因诊断的进步也较为迅速，但临床应用仍以乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变的检测作为乳腺癌、卵巢癌诊断和预防的重要工具。治疗方面，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PAPR）抑制剂在BRCA1/2突变患者中的应用是主要成就。

2016-05-05）