理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定性心绞痛的临床研究

樊瑞红，吴宗贵，毕育学，于宁，王晓峰

（1.天津市中医药研究院附属医院心病科，天津；2.海军医科大学附属长征医院心血管内科，上海；3.西安交通大学医学院，陕西 西安；4.贵州益佰制药股份有限公司医学部，贵州 贵阳；5.新疆医科大学附属中医医院心内科，新疆乌鲁木齐）

0 引言

冠心病是指冠状动脉血管发生动脉硬化改变，从而导致管腔变窄，甚者闭塞，进而引起心肌供血不足及心肌坏死的心脏疾病。其中，稳定型心绞痛的发作程度、发作频率、性质及诱发因素在数周乃至数月内无明显变化[1]。冠心病常见于中老年患者，是一种慢性疾病。随着我国经济水平的增长，人们生活水平和生活方式的改变，冠心病的发病率和死亡率呈现逐年递增的趋势[2]。且有研究显示[3]空气中的污染与心血管疾病的发生有一定的相关性。冬季由于北方取暖，空气质量变差，空气中的污染物增加，也是导致心脑血管疾病的发生诱因。近些年空气污染也助长了冠心病的发病率年年递增的趋势。城市人群中冠心病的发病人数和住院人数已经升至内科人数的首位[4]。经过诸多实验研究发现，中药对冠心病的治疗作用是相辅相成，相互作用的[5]。

苗药理气活血滴丸（贵州民族药业有限公司，国药证字Z20120021），由大果木姜子、艾片、川芎和薤白组方而成，主要作用为温阳宽胸，理气活血[6]。研究显示[7]大果木姜子有缓慢的降压作用，同时可增加心肌供氧，减少心肌耗氧量，抗实验性心律失常，促进冠脉流量，对急性实验性心肌梗死和缺血有良好的保护作用；同时有显著的镇痛作用。理气活血滴丸可用于冠心病稳定型劳累性心绞痛Ⅰ、Ⅱ级心阳不足、心血瘀阻证的治疗[8]。Ⅱ、Ⅲ期临床研究[9]结果显示，在减轻心绞痛症状积分、降低心绞痛疼痛程度、持续时间、发作次数，改善胸痛、胸闷、气短、心悸、畏寒等症状方面理气活血滴丸疗效显著，其疗效与复方丹参滴丸相当，且具有较好的安全性。

为进一步研究和指导理气活血滴丸上市后临床合理用药的关键问题，本中心展开此项临床研究，以期验证理气活血滴丸在冠心病慢性稳定性心绞痛人群使用的安全性和有效性，为理气活血滴丸临床合理用药提供依据。研究结果如下。

1 材料与方法

1.1 受试者

在天津中医药研究院附属医院就诊的冠心病慢性稳定性心绞痛的年龄≥40岁的患者，血常规、肝功能、肾功能符合一定要求并自愿签署知情同意书。同时要排除：①急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛；②严重心肺功能障碍（NYHA ≥Ⅲ级）、重度心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速等）；③非冠心病性心绞痛，例如主动脉瓣病变、主动脉夹层瘤、肥厚型心肌病、甲状腺功能亢进、以及未控制高血压（SBP ≥160mmHg，DBP ≥100mmHg）；④合并重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病、食道裂孔疝、胆及食道源性胸痛等研究者认为干扰客观评价的疾病。

伦理学 研究方案被医院机构审查委员会和伦理委员会批准，研究方案按照赫尔辛基宣言和GCP 执行。

1.2 治疗方法

口服理气活血滴丸，10 丸/次，tid，连服4周，不得重复使用。允许伴随疾病基础用药治疗，如维生素类、化学调脂药、阿斯匹林等；允许合并使用硝酸酯类、β 受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。

1.3 疗效评价标准

1.3.1 心绞痛症状疗效

研究期间记录入组受试者的心绞痛发作的诱因，对治疗2周和治疗4周的检查结果进行描述和对比分析。疗效指数（n）=（疗前积分-疗后积分）/ 疗前积分×100%。疼痛程度、发作次数和持续时间3 项积分总和变化用于评价心绞痛症状疗效，心绞痛疗效判定标准（根据心绞痛评分变化判断）为：1） 显效：心绞痛症状消失或基本消失，心绞痛评分总分下降大于等于70%；2） 有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻，心绞痛评分下降大于等于30%而小于70%；3） 无效：心绞痛症状基本无改善，心绞痛症状评分下降小于30%而大于等于0；4） 加重：心绞痛症状均有加重，即心绞痛症状总分下降小于0。

1.3.2 心电图

研究期间对受试者4周末心电图的检查结果进行描述和对比分析。心电图改变有效率为：1）显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”；2）有效：S-T 段的降低，以治疗后回升 0.0 mV 以上，但未达到正常标准，在主要导联倒置T 波改变变浅（达 25% 以上者），或T 波由平坦变直立，房室或室内传导阻滞改善者；3）无效：心电图基本与治疗前相同；4）加重：S-T 段较治疗前降低0.05mV 以上，在主要导联倒置T 波加深（达 25% 以上），或直立 T 波变平坦，平坦 T 波变倒置，以及出现异位心律，房室传导阻滞或室内传导阻滞。

1.3.3 硝酸甘油停减率

对研究期间受试者记录的2 次（2周末、4周末）硝酸甘油停减情况进行描述和对比分析。硝酸甘油停减为：1）未用：未服用硝酸甘油者；2） 停药：治疗后完全停服；3） 减量：治疗后较治疗前药物用量减少50%以上；4） 不变：治疗后药物用量减少不足50%。停减率=（疗后停减例数／疗前用药例数）×100%。

1.3.4 安全性评价

1）一般体检项目（筛选期、疗后第 2、4周末）；2）血、尿、便常规化验（筛选期、治疗后分别检测1 次）；3）肝（ALT）、肾功能（BUN, Cr）检查（筛选期、治疗后分别检测1 次）；4）全身反应（随时记录）。

1.3.5 生活质量评估

对受试者在筛选期、治疗4周未分别采用美国西雅图心绞痛生活质量问卷的评估结果进行描述和对比分析。

1.4 统计分析方法

本研究采用SPSS 22.0 版本统计软件进行统计分析。计量资料经正态性检验，符合正态分布（近似正态分布）或对称分布的用均数和标准差描述，符合对数正态分布的用几何均数和标准差描述；不符合的用中位数和四分位数描述。均数的比较，符合正态性，方差齐性条件用成组设计的两组均数比较采用t检验，多组均数比较采用方差分析；中位数的比较，对资料不符合正态分布条件且无法通过数据转换达到近似正态分布和方差齐性，采用两组或多组比较的秩和检验；率的比较，根据资料的分布特征与应用条件分别采用χ2检验、Fisher 精确概率法检验。以上所有统计检验均采取双侧检验，P值小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。其中正态性检验规定α=0.20。

全分析集（Full Analysis Set，FAS）是指所有至少使用一次研究药品、且具有用药后评价的数据。符合方案集（Per-Protocol Set，PPS）按方案规定完成药物治疗、无重要方案偏离，完成所有评价内容的患者的数据。安全性数据集（Safety Set，SS）所有至少接收一剂研究药物治疗并具有用药后安全性评价数据的病例数据。

2 结果

2.1 受试者完成情况

共入组病例147例，147例进入SS 集，分别有147例患者进入全分析集（FAS），有134 进入符合方案集（PPS）。（表1）

表1 入选受试者完成情况

2.2 人口学资料

患者的人口学信息，平均年龄为（60.28±9.49）岁，戒烟时间为（56.64±51.51）月，病程为（34.45±32.89）月，其余见表2。

2.3 用药依从性

研究用药使用情况：144例（99.3%）全部服用，有1例有1/3 未服用（0.70%）。因其他原因有3例未能完成用药。（表3）

表2 受试者人口统计学资料

表3 用药依从性

2.4 疗效

2.4.1 心绞痛症状疗效

服 药2周 后 的 疗 效，显 效3例（2.00%），有 效10例（6.80%），有 效 率（显 效+ 有 效）8.80%；4周 后 的 疗效，显 效41例（28.28%），有 效39例（26.90%），有 效 率55.18%，4周后的有效率明显高于2周后的，二者相比有统计学差异（FAS，PPS 集，P均＜0.05）（表4）。年龄（≥65岁和＜65）、是否吸烟、合并疾病（高胆固醇血症、高血压、糖尿病）以及联合使用药物（硝酸酯类制剂、β 受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物、阿司匹林、降糖药物）对2周后、4周后的有效率没有影响，FAS集与PPS 集结果一致。

表4 心绞痛症状疗效

单项心绞痛疗效方面：心绞痛疼痛的疗效，服药2周后显效3例（2.00%），有效10例（6.80%），有效率8.80%，4周 后 显 效41例（28.30%），有 效36例（24.80%），有效率53.10%；心绞痛发作次数的疗效，服药2周后显效3例（2.00%），有效34例（23.10%），有效率25.10%，4周后显效41例（28.30%），有效42例（29.00%），有效率57.30%；心绞痛持续时间的疗效，服药2周后显效3例（2.00%），有 效35例（23.8%），有 效 率25.80%，4周后 显 效41例（28.30%），有 效53例（36.60%），有 效 率64.90%。（表5）

表5 -2 心绞痛发作次数

表5 -3 心绞痛持续时间

2.4.2 心电图

与疗前相比服药4周后心电图的改善结果为显 效14例（10.14%），有 效23例（16.67%），有 效率（26.81%）。（表6）

2.4.3 硝酸甘油的停减情况

服药2周后，硝酸甘油停 药3例（2.04%），减 药4例（2.72%），停减率18.92%；4周后，停药17例，减药18例，停减率81.40%。（表7）

2.5 不良反应

在研究及随访期间，共发生不良事件99例（67.35%），无严重不良事件，与药物可能有关不良事件1例（0.68%）。

2.6 生活质量评估

生活质量总积分、躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和疾病认知程度方面，筛选期和服药4周后均有统计学差异（P均＜0.001）。

表6 4周末心电图

表7 硝酸甘油停减情况

表8 生活质量问卷得分情况(SS)

2.7 研究终点的随访情况

有146例受试者完了180 天随访，其中发生急性心梗1例（0.68%），心力衰竭1例（0.68%），未随访到死亡、介入等其他情况发生。

3 讨论

心绞痛临床主要的表现其典型特征是心前区疼痛和阵发性胸骨后疼痛[10]。治疗冠心病心绞痛的关键是尽早恢复冠状动脉的血液供应，疏通微循环，改善心肌缺血、缺氧状态[11]。中医学认为，心绞痛属于 “胸痹、真心痛”范畴[12]，治疗原则为活血化瘀、行气止痛。理气活血滴丸的主要作用是为温阳宽胸，理气活血，II、III 期临床试验结果表明理气活血滴丸疗效与复方丹参滴丸相当，可以改善心绞痛、心电图症状，减少硝酸甘油[9]。

本试验中，理气活血滴丸心绞痛症状的总有效率，服药4周后55.18%，2周后仅为8.8%；心绞痛疼痛的疗效，服药4周后有效率53.10%，2周后8.80%，；心绞痛发作次数的疗效，服药4周后有效率57.30%，2周后25.10%；心绞痛持续时间的疗效，4周后有效率64.90%，2周后25.80%。服药4周后的各项疗效指标均优于服药2周后，究其原因可能是由于疗效与服药的疗程长短有关，疗程越长，疗效越好。服药4周后心电图疗效26.81%。服药4周周后硝酸甘油停减率81.40%，2周后停减率仅为18.92%，与对心绞痛疗效的作用结果一致，也同样说明了理气活血滴丸对心绞痛的缓解作用减少了药物硝酸甘油的使用频率。上述结果与Ⅱ、Ⅲ期研究结果较一致，表明理气活血滴丸对于本地区的冠心病患者也有比较好的疗效。冠心病治疗的基础药物[13]β 受体阻滞剂、硝酸酯类制剂、钙通道阻滞剂等对理气活血滴丸的疗效没有影响，支持临床中理气活血滴丸与其他药物冠心病药物联合使用。无发生未预见的不良反应，说明理气活血滴丸的安全性较高。生活质量方面，理气活血滴丸对患者躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和对疾病的认知程度等多方面均有改善，说明理气活血滴丸可以提高冠心病患者生活质量。

综上，理气活血滴丸治疗冠心病稳定性心绞痛疗效确切、安全性好，可以提高患者的生活质量，且与冠心病基础治疗用药可以共同使用，是治疗冠心病的较优选择之一。