运动介导骨钙素调控脂肪代谢的研究进展

徐洋 饶林振 黄嘉雯 翁锡全 元宇

1.广州体育学院研究生院，广东 广州 510500 2.广州体育学院运动与健康学院，广东 广州 510500

肥胖已成为世界严重的公共卫生问题。在过去40年中，中国成年人的平均体质指数(body mass index，BMI)和肥胖症发病率一直在稳步上升[1]。根据国家卫计委统计，2015年至2019年6岁以下儿童超重率为6.8 %，肥胖率为3.6 %；6～17岁青少年超重率为11.1 %，肥胖率为7.9 %；成年人超重率为34.3 %，肥胖率为16.4 %[2]。

脂肪代谢紊乱是肥胖的主要病因之一。近年的研究表明，骨源性因子在跨器官调控中对脂肪的合成、分解、运输起着重要作用[3]。骨钙素(osteocalcin, OCN)是由骨骼分泌调节新陈代谢的特异性因子，能够通过内分泌途径去调节脂肪组织对胰腺β细胞的增殖、胰岛素的分泌和脂联素的产生，从而调节脂肪代谢[4]。同时OCN也作为脂肪质量的负调节因子在能量代谢中发挥重要调控作用。大量研究表明，运动能够改善脂肪代谢，是预防和治疗肥胖等慢性代谢性疾病的有效方法，可显著减少机体的脂肪质量，导致骨骼肌对葡萄糖和脂肪酸的利用增强，同时促进骨骼分泌更多OCN[5]。目前国内尚未见运动介导OCN调控脂肪代谢的综述报道，因此，本文综述了骨源性OCN在脂肪代谢中的调控作用以及运动介导骨钙素调控脂肪代谢的可能机制，为运动防治肥胖的机制研究提供参考。

1 OCN的生物学功能

骨钙素又称γ-羧基谷氨酸蛋白(bone γ-carboxyglutamic acid-containing protein，BGP)，是成骨细胞分泌的一种非胶原性蛋白。可分为羧化不完全骨钙素(uncarboxylated osteocalcin，uOCN)和羧化完全骨钙素(carboxylated osteocalcin，cOCN)。uOCN能够通过多种途径影响能量代谢，如调控葡萄糖的摄取和胰岛素的分泌、调节胰岛素的敏感性、促进胰腺细胞增殖等。而cOCN无生物活性，是构成骨骼骨架结构的重要组成部分。OCN作为一种骨源性激素，在胰腺、脂肪、肌肉、睾丸以及大脑发挥内分泌调节作用，形成反馈环。

OCN除了在骨形成的循环中发挥调节作用，还能改善糖脂代谢。Lee等[6]通过实验证明，OCN能够提高胰岛素的分泌并增强β细胞增殖来影响糖代谢。另一项研究[7]也表明，间断性或持续性注入uOCN可以增加小鼠胰岛素的分泌和β细胞的增殖。OCN不仅能促进β细胞增殖及胰岛素分泌，还能增强胰岛素敏感性。动物实验[8]发现，缺乏OCN基因的小鼠表现出更高的血糖水平，更低的胰岛素和脂联素表达水平。同时研究[9]发现，uOCN介导G 蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR6A)对胰岛素分泌起关键作用。在运动过程中，OCN促进肌纤维对葡萄糖和脂肪酸的摄取和分解[10]。此外，OCN能调节男性生育能力，促进睾酮的分泌[11]。OCN基因敲除使雄性小鼠的睾丸更小，精子更少，生殖细胞凋亡增加，血清睾酮水平显著降低，且睾酮生物合成所需基因的表达显著降低，但可以通过补充外源性uOCN来挽救[12]。除此之外，人们还发现OCN对大脑认知具有调节作用。OCN缺乏小鼠行动更加迟缓，更容易产生焦虑和记忆力的衰退，从解剖学上看，大脑尤其是海马体较正常小鼠体积更小，发育不完全[13]。而长时间向小鼠注射血清OCN可以缓解小鼠的认知缺陷和焦虑症状[14]。

综上所述，OCN在胰腺、肌肉、脂肪组织、睾丸及大脑等组织器官的能量调控中扮演者重要的角色。见图1。

图1 骨钙素的生物学功能Fig.1 Biological functions of osteocalcin

2 OCN在脂肪代谢中的调控作用

近年来，随着肥胖的发病率不断提高，脂肪代谢的相关调控机制倍受关注。脂肪广泛参与全身的能量代谢过程，其主要功能是在食物摄入后导致能量过剩时，以三酰甘油(triglyceride，TG)的形式储存能量，在饥饿时以游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)的形式释放能量。脂肪组织能够分泌瘦素和脂联素等激素参与肥胖、骨代谢等生理病理过程的调控。

Ducy等[15]证明了骨骼和脂肪之间存在跨器官的调控。如脂肪组织分泌的瘦素能够通过中枢神经系统调控骨形成。有学者[16]发现，瘦素能促进人骨髓基质细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)向成骨细胞分化，并促进骨基质蛋白I型胶原和OCN的合成。研究者[17]通过实验得出，瘦素能够减少成骨细胞的凋亡，并促进矿化结节的形成。此外，瘦素也能直接参与破骨细胞的调控，如抑制破骨细胞的生成，进而抑制骨吸收[18-19]。临床的研究[20-21]也证实，循环中的瘦素水平与骨密度呈正相关。上述的研究表明，瘦素能够通过对骨形成和骨吸收的双重作用调控骨代谢产生积极影响。

骨骼系统能从不同方面对脂肪代谢发挥调控作用。临床研究[22-23]发现，人体骨源性OCN与脂肪含量和BMI水平具有相关性。动物实验研究[7]表明，间歇性注射uOCN会减缓喂食高脂饮食(high fat diet，HFD)小鼠的脂肪垫生长。同时，OCN通过增加小肠胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)以及脂肪组织脂联素分泌，直接或间接地刺激胰腺中胰岛素分泌，此外，OCN还能够抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)等成脂因子的表达，减少脂滴积聚[24]。高糖的培养可以促进BMSC产生脂滴，经过uOCN处理后，BMSC产生脂滴的量显著减少[25]。通过细胞实验发现低剂量(≤10 ng/mL)的uOCN可提高3T3-L1脂肪细胞脂联素的表达并抑制脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)和PPARγ的表达，并通过cAMP-PKA-Src-RAP1-ERK-CREB信号轴促进脂解酶和激素敏感型脂肪酶的活性磷酸化，而高剂量(≥20 ng/mL)的uOCN通过GPRC6A信号通路触发程序性坏死，导致脂肪细胞数量减少约30 %，进而降低脂肪组织体积[26]。

此外，uOCN能够刺激脂肪细胞中脂联素和炎症因子的表达[27]。OCN通过刺激脂联素[6]和白介素10(interleukin-10，IL-10)[28]的合成，降低脂肪细胞中的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。体内外研究[29]均表明，OCN能刺激脂肪细胞分泌脂联素。同时也发现OCN与脂联素呈正相关[30-31]。同时，OCN在上调IL-6表达时，也刺激了骨吸收和OCN周围基质的脱羧，诱导了脂肪组织脂解[32]。

除此之外，OCN能促进胰腺β细胞的存活和功能，增加胰岛素的分泌，而胰岛素本身也诱导OCN的释放[29]。OCN还对饮食诱导的肥胖具有保护作用，同时也能增加脂肪细胞的基础葡萄糖转运和胰岛素刺激的葡萄糖转运[28]。而在小鼠中敲除OCN将导致胰腺变小、β细胞减少、内脏脂肪增加和胰岛素抵抗[6,33]。

以上研究表明了骨骼和脂肪之间存在跨器官调控，骨骼分泌大量OCN促进脂肪组织分泌脂联素和瘦素等激素来参与肥胖人群生理病理的调控，同时使胰岛素分泌和作用增强，抑制脂肪细胞的蓄积，使脂肪量减少。

3 运动介导骨源性OCN调控脂肪代谢

大量研究表明，运动能够促进BMSC及成骨细胞的成骨分化，促进骨形成，改善骨代谢，进而防治骨质疏松[34]。OCN是骨形成过程中的关键成骨因子，因此，在运动促进骨形成的过程中也会促进骨骼分泌OCN。国内有研究[35]发现，对生长期大鼠进行耐力运动干预后，大鼠血清OCN分泌增多、骨密度增加。

如前文所述，运动不仅能够促进骨骼分泌OCN，还能直接促进骨骼肌摄取葡萄糖和脂肪酸[36]。同时与肌动蛋白协同作用，提高多种组织中脂肪酸的利用率[37]。有研究[5,38]报道，运动应激下OCN诱导肌纤维中的IL-6大量分泌，同时诱导破骨细胞分化和骨吸收，增加体循环中的uOCN，促进肌肉中葡萄糖和脂肪酸的利用和分解。在运动期间，成骨细胞释放uOCN，并与肌纤维中GPRC6A结合，促进营养素的吸收和利用[39]。OCN有利于脂肪酸转运蛋白的表达并刺激β氧化。其次，OCN有利于葡萄糖转运蛋白(glucose transporters，GLUT4)向质膜的转运，这进一步增加了葡萄糖的摄取和分解。总之，运动诱导的骨源性OCN分泌增多促进了骨骼肌对葡萄糖和脂肪酸的摄取和利用，进而发挥其对脂肪代谢的调控作用。

除此之外，运动能够介导OCN促进脂联素和瘦素的分泌，进而改善脂代谢。研究[40]发现，运动能降低糖尿病小鼠体重和糖化血红蛋白，改变葡萄糖代谢，促进骨形成，提高血清OCN水平。短时间或一次性运动对脂联素、瘦素、胰岛素与骨代谢影响较小；长期的规律运动能够促进成骨细胞的增殖与功能，提高骨密度和骨小梁数目，提高OCN水平，进而促进脂肪细胞分泌脂联素和瘦素，从而改善脂肪代谢。在对肥胖儿童进行6个月的运动干预后发现，血清OCN水平显著升高，而脂联素显著减少[41]。国内也有学者报道，长期运动可以显著提高循环uOCN水平，继而改善uOCN介导的能量代谢，这一过程中uOCN的靶器官通过复杂的分子信号反作用于骨，调节uOCN生成，形成反馈回路。

不同的运动方式对OCN调控脂代谢的效应也有所不同。血清瘦素水平随着脂肪量的增加而升高，而有氧运动可以降低肥胖人群的体脂率和血清瘦素水平[42]。有研究[43]报道，运动训练能够显著增加uOCN和脂联素的水平，显著降低瘦素、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗水平，通过不同运动训练模式的亚组分析进一步证明，与单独有氧或抗阻训练方案相比，有氧和抗阻的联合训练方案诱导OCN增加的效应更加明显。最近的一项研究[44]发现，患有代谢综合征的肥胖男性在经过12周的有氧和抗阻联合训练后，uOCN显著升高。联合训练组和抗阻训练组之间OCN效应不同是因为方案中的有氧部分，有氧运动可以使uOCN保持在较高水平，从而改善胰岛素敏感性，降低内脏脂肪量。而抗阻训练也能增加骨骼肌对骨骼的机械刺激，从而产生成骨效应。

综上所述，运动促使骨骼中成骨细胞释放大量uOCN，提高胰腺中胰岛素水平和胰岛素敏感性。同时促进脂肪组织中脂联素的增加，抑制脂肪酸合成酶，减少脂质积聚，降低脂肪含量。此外，运动能够介导OCN促进肌肉中IL-6的表达，增强骨骼肌对FFA的利用，促使脂质降解。见图2。

图2 运动介导骨钙素调控脂肪组织Fig.2 Exercise-mediated regulation of adipose tissue by osteocalcin

4 小结与展望

骨骼分泌的OCN能够刺激脂肪细胞中脂联素和瘦素等激素的表达，并直接或间接刺激胰腺中胰岛素的分泌，抑制脂肪酸合成酶，减少脂肪的生成。运动作用下，OCN刺激白色脂肪组织中脂肪酸和肝脏中葡萄糖的生成，同时与肌纤维受体GPRC6A结合，促进大量ATP产生，提高骨骼肌对脂肪酸的利用。

随着生物技术的不断发展以及骨科学研究的不断深入，骨骼系统对其他系统的跨器官调控作用逐渐被发现，OCN等骨源性因子能够通过瘦素、脂联素以及胰岛素等因子广泛参与能量代谢等多个生物学过程的调控。运动作为一种无不良反应的干预方式，在肥胖的预防和治疗中有着重要的作用。目前运动对介导骨源性因子调控脂代谢的相关报道仍较为少见，其调控的确切机制仍有待进一步探索，且运动对骨代谢与脂肪代谢都能产生积极的影响，骨代谢与脂肪代谢之间又存在相互调控作用。相信在未来的研究中，运动介导骨源性因子对脂肪代谢的机制研究以及骨-脂肪crosstalk在运动防治代谢性疾病的作用机制研究将会逐渐成为相关领域的研究热点，同时也将进一步为肥胖症与骨质疏松症等慢性代谢性疾病的运动防治提供新的理论支撑与研究方向。