妊娠合并骨外尤因肉瘤治疗后复发转移成功分娩一例

马雪影，叶玲，王晓慧

近几十年来，妊娠期癌症（pregnancy-associated cancer）的发病率不断上升，每10 万人中有80～140人受妊娠期癌症的影响，妊娠期最常见的癌症为乳腺癌和宫颈癌，而尤因肉瘤（Ewing sarcoma）则十分少见。尤因肉瘤是起源于神经外胚层的骨或软组织的小圆细胞肿瘤，主要发生于躯干深部软组织，也可发生于四肢、头颈部、颅内脑膜或椎管内等处，具有发病率低、致死率高的特点。自1963 年以来，英文文献报道了137 例有详细记录的妊娠期合并骨或软组织肉瘤，其中骨外尤因肉瘤（extraskeletal Ewing sarcoma）仅19 例。由于罕见，学者们对妊娠合并尤因肉瘤的诊断和治疗知之甚少。本文报告1 例极为罕见的妊娠合并腹膜后骨外尤因肉瘤。患者曾因骨外尤因肉瘤行手术、化疗等综合治疗，后自然妊娠，妊娠期发现腹膜后尤因肉瘤复发并侵犯骶骨，最终顺利剖宫产一名健康足月活女婴。讨论妊娠合并尤因肉瘤的诊断和治疗，以加强认识，尽可能减少不良结局。

1 病例报告

患者 女，21 岁，孕1 产0，2021 年4 月23 日因停经9 月余，腰骶部疼痛10 d,就诊于兰州大学第一医院（我院）产科。患者平素月经规律，末次月经为2020 年8 月1 日，孕程顺利，自诉2021 年4 月开始腰骶部疼痛不适，于当地医院进行B 超检查发现宫旁异常回声，行盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：子宫右后方实性占位，考虑腹膜后间叶组织来源恶性肿瘤，病灶侵及骶骨、右侧梨状肌、臀大肌；右侧髂内血管旁转移性增大淋巴结。建议至上级医院行进一步诊疗。患者既往于2015 年发现左侧腹膜后肿块，在陕西省第三人民医院行腹膜后肿瘤切除术联合左肾切除术，术后病理学检查示：左侧腹膜后肿物，骨外尤因肉瘤，左肾被膜及左侧输尿管周围见肿瘤浸润，见图1。免疫组织化学检查示：CD99 阳性（+），突触核蛋白（Syn，灶+），Ki-67（20%），白细胞共同抗原（LCA）（-），神经元特异性烯醇化酶（NSE）（-），嗜铬粒蛋白A（CgA）（-），结蛋白（Desmin）（-），肌细胞生成蛋白（Myogenin）（-），可溶性酸性蛋白100（S-100）（-），人类黑素瘤相关蛋白45（HMB-45）（-），核转录因子（NF）（-）。术后接受了1 个周期的化疗（具体化疗方案患者未提供），后因个人原因未行其他治疗。2021 年4 月23 日入院产科查体示：腹膨隆与孕周相符，宫底剑下3 指，头位，胎心率145 次/min，子宫侧方可触及大小约10 cm×10 cm 的包块，质韧，活动度差。产科B 超示：子宫后方约114 mm×97 mm 不均匀低回声区，见图2。入院诊断：①腹膜后肿物，性质待查；②脐带异常（脐绕颈1 周）；③妊娠37+6周，孕1 产0，头位；④左侧腹膜后骨外尤因肉瘤术后；⑤左肾切除术后。请产科、肿瘤科、放射科、输血科、儿科多学科讨论后，结合病史及相关检查考虑骨外尤因肉瘤复发、转移可能性大，因病灶侵及骶骨及周围，且患者处于妊娠晚期，建议先终止妊娠再对肿瘤进行下一步治疗。与患者及家属充分交代病情后，于2021 年4 月27 日妊娠38+3周在蛛网膜下腔麻醉下行剖宫产术，顺利娩出一名健康活女婴，1 min Apgar 评分9 分，5 min Apgar 评分10 分。胎盘胎膜病理学检查未见异形细胞，见图3。手术后进行全腹CT 检查，在骶前子宫后发现异常强化软组织占位，见图4。对该肿块穿刺活检，病理学检查示：小圆细胞恶性肿瘤伴大片出血坏死，符合骨外尤因肉瘤，见图5。患者在妇产科完成镇痛、抗感染对症治疗，在剖宫产手术后第9 天转入我院肿瘤科，依次完成2 个周期长春新碱+多柔比星+环磷酰胺（VDC 方案）、2 个周期环磷酰胺+依托泊苷（IE 方案）、1 个周期长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺（VAC 方案）、2 个周期VDC 方案共计7 个周期的化疗后，于我院门诊进一步放疗（放疗方案不详），自患者综合治疗后随访至今，病情稳定，影像学提示病灶明显缩小。

图1 2015 年左侧腹膜后肿物病理学检查结果（HE 染色×100）

图2 子宫后方的产科B 超

图3 胎盘胎膜病理学检查结果（HE 染色×40）

图4 子宫后方的全腹CT 图

图5 子宫后方肿物穿刺病理学检查结果（HE 染色×200）

2 讨论

尤因肉瘤家族肿瘤（Ewing′s sarcoma family tumor）是以小圆细胞为代表的罕见、高度恶性肿瘤，儿童、青少年多见，好发于长骨干骺端（约占80%）[1]。骨外尤因肉瘤约占尤因肉瘤的15%，可发生于所有软组织，极少数发生于肾脏，好发年龄呈现5 岁以下和35 岁以上的双峰特征。骨外尤因肉瘤的临床表现不典型，主要取决于发病部位[2]，且临床罕见、容易误诊为其他小细胞肿瘤和神经内分泌肿瘤等，延误治疗时机[3-5]。作为高度侵袭的恶性肿瘤，约25%的尤因肉瘤患者在确诊时已发生转移，而肾脏尤因肉瘤确诊时的转移率可达53%，常见转移部位为肺和骨，其中骨转移是影响生存率的独立因素。局部复发或转移的尤因肉瘤预后不良，即使经过积极治疗，总生存率仍低于20%，且经过放疗、化疗、手术等综合治疗后，不孕症、心血管疾病、诱发其他恶性肿瘤等远期并发症严重降低患者的生活质量[6-7]。

2.1 骨外尤因肉瘤的诊断骨外尤因肉瘤的临床表现不典型，诊断依赖影像学、病理学检查。在影像学诊断中，由于电离成像技术的高剂量辐射与胎儿畸形、胎儿死亡、智力低下等有关，妊娠期间应尽可能避免；但非电离成像技术，如超声波和磁共振可用于妊娠期女性。其中MRI 在避免辐射的同时也有助于肿瘤分期，应用价值高于X 线和CT 检查[2,8]。而超声操作简单、价格低廉，作为产检中的常见检查，使大多数病例在妊娠早期被发现，在尤因肉瘤的诊断中也有一定作用[9]。但整体而言，影像学表现是非特异的，骨外尤因肉瘤的确诊依赖病理学检查，免疫组织化学检查和分子研究也是必要的。组织学上骨外尤因肉瘤由大小较一致的小圆细胞组成，胞质稀少，因此应注意与其他小细胞肿瘤、神经内分泌肿瘤等鉴别，避免误诊。免疫组织化学检查中，约90%的骨外尤因肉瘤CD99 呈弥漫强阳性，应联合其他免疫标志物综合判断。本例患者因腰骶部疼痛就诊，通过B超首次发现子宫后包块，MRI 检查进一步明确包块大小及浸润情况，因CT 的辐射作用，患者在分娩前未行CT 检查，最终通过病理学检查确诊，免疫组织化学也证实其诊断。可见，既往存在肿瘤史的女性，系统化、规律化的妊娠期和围生期管理至关重要。

2.2 骨外尤因肉瘤的治疗目前尚无统一有效的治疗方案，临床上建议高度个体化，多采用包括手术、放疗和综合化疗在内的多模式治疗[10]。整体而言，成人预后比儿童差，盆腔病变预后比肢体差，转移或复发较原发、局限病变的预后差，骨外病变复发率比骨内更高[11-14]。妊娠期尤因肉瘤患者的治疗应权衡孕周、解剖学和胎儿因素。在妊娠早期发生侵袭性或晚期恶性肿瘤可以考虑终止妊娠；如果妊娠中、晚期需要提前终止妊娠时，应积极给予促胎肺成熟的对症处理。虽然手术治疗相对安全[15]，特别是腹腔镜手术可以改善母儿的不良结局，但当病灶位于盆腔时，应综合考虑手术治疗对继续妊娠的风险，如行走困难、盆腔压力增大等。尤因肉瘤对放疗敏感，但胎儿难以避免放射线的危害[16]。尽管在防护措施完善的情况下、胎儿所受放射剂量＜0.1 Gy 时，如头颈部肿瘤，妊娠并非放疗的禁忌，但当病灶位于盆腹腔时，应避免放疗[17]。而作为大多数复发患者的首选治疗手段，化疗对妊娠早期的胎儿毒性风险不容小觑，除了流产、致畸等，还可能造成胎儿生长受限[18-19]，在妊娠早期必须避免化疗。有报道妊娠18 周的尤因肉瘤患者在化疗后出现胎死宫内的情况[20]，因此化疗还应充分考虑胎龄，有文献提出妊娠25 周以后可以行化疗，但分娩前3 周应为化疗间歇期，以便母儿的骨髓恢复[21]。本例患者病灶体积较大，与子宫毗邻，且侵犯骶骨，直接手术难度较高，考虑患者就诊时已足月且疼痛剧烈，最终在对肿瘤综合治疗之前终止妊娠。

2.3 终止妊娠时机及方式在妊娠期发现骨外尤因肉瘤应根据肿瘤位置、大小、转移情况、孕周、母儿情况综合考虑分娩方式和终止妊娠时机。尤因肉瘤并不是剖宫产的手术指征，但如必要，都可以进行手术。目前已见妊娠期尤因肉瘤患者经阴道分娩[22]或者剖宫产分娩[15,23]的报道。尽管有研究指出，与非妊娠期相比，妊娠期癌症的生存率无显著降低[24]，但应注意，骨外尤因肉瘤是增长速度快、转移率极高的肿瘤，在妊娠期受激素影响，增长速度可能进一步加快，而肿瘤体积≥200 mL 或直径≥8 cm 为预后不良的重要因素[11,14,25]。其次肿瘤可经胎盘进一步转移，威胁胎儿健康，因此建议评估母儿情况，及时终止妊娠，对于需要终止妊娠的妊娠34 周前患者，应积极给予促胎肺成熟的对症处理。本例患者就诊时已孕37 周，影像学提示病灶位于子宫后方，体积较大、腰骶部疼痛无法耐受，不利于阴道分娩，因此经多学科讨论后，行剖宫产术终止妊娠。值得注意的是，虽然本例患者术后胎盘胎膜病理学检查未发现肿瘤细胞，但有报道显示尤因肉瘤可转移至胎盘[26]，推测本例患者未出现胎盘转移可能一方面是由于母体来源的恶性肿瘤发生胎盘转移的发生率非常低，且以黑色素瘤为主[27]，另一方面是由于胎盘屏障具有一定的防御功能[28]。

综上所述，妊娠合并骨外尤因肉瘤临床上十分罕见，目前尚无统一有效的治疗方案，临床工作中对可疑妊娠女性应在定期产检基础上加强随访，及时发现病灶。一旦确诊，建议采用多学科包括肿瘤科、产科、新生儿科、普外科等在内的共同管理模式，为患者提供尽可能完善的治疗策略，尽可能减少不良结局。