免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的群体药代动力学研究进展

高佩玉 喜 鹏 董治银 宋 霞

1.甘肃省定西市第二人民医院药剂科，甘肃定西 743000；2.兰州大学第二医院药剂科，甘肃兰州 730030

免疫检查点（immune checkpoint，IC）是表达于T细胞或其他免疫细胞上的抑制性受体，可防止由于T细胞过度活化而引起的自身免疫性疾病[1]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是以IC为靶点的人源单克隆抗体[2]，目前上市的药物主要针对程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡受体配体-1（programmed death-Ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）。ICIs可阻断肿瘤细胞与IC的结合，进而增强抗肿瘤免疫活性，现已成为全球抗肿瘤药物研究的热点。对ICIs药物进行群体药代动力 学（population pharmacokinetics，PPK）研 究，可以探索其群体特征及相关影响因素，为个体化给药方案设计提供理论依据[3]。本文检索常见恶性肿瘤ICIs的相关研究文献，总结其PPK特征，以期为临床合理用药以及后续的药动-药效学（pharmacokinetic-pharmacodynamics，PK-PD）研究提供参考。

1 ICIs药物适应证

根据《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》及食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准适应证，将本文所涉及的ICIs类药物分类总结。见表1。

2 ICIs药物PPK研究进展

2.1 肺恶性肿瘤

2.1.1 纳武利尤单抗 纳武利尤单抗单药适用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者[4]。Tohi等[5]研究收集223份血样，用非线性混合效应模型（nonlinear mixed-effects model，NONMEM）拟合为二室模型。结果表明，血清白蛋白水平（albumin，ALB）与纳武利尤单抗清除率（clearance rate，CL）呈负相关，与基线肾小球滤过率（glomerular filtration rate，EGFR）呈正相关。最终PPK参数见表2～3（下同）。

表2 ICIs药物的PPK模型

表3 ICIs药物的PPK模型参数

2.1.2 度伐利尤单抗 度伐利尤单抗适用于进展期小细胞肺癌患者的治疗。Baverel等[6]评价不同给药方案药代动力学（pharmacokinetic，PK）变化，结果表明给药剂量＜3 mg/kg时PK呈非线性，靶清除率饱和；给药剂量≥3 mg/kg时PK则呈线性。给药方案为10 mg/kg q2w时，体内的药物暴露水平持续超过50 μg/ml；给药剂量为750 mg和1500 mg时的稳态峰浓度和谷浓度与10 mg/kg基本相同。因此，最终确定的给药方案为750 mg q2w。

2.1.3 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗推荐联合化疗药物用于局部晚期食管或胃食管结合部肿瘤的一线治疗[4]。Ohuchi等[7]对270份血样进行拟合，协变量分析表明，体表面积（body surface area，BSA）和ALB对CL有显著影响。对于大部分患者，CL随着药物治疗时间的增加而下降，在CL下降组中该药物的临床疗效更优。在较小BSA人群中，药时曲线下面积（area under curve，AUC）显著增加，提示小体型患者可能存在药物过量的风险。

2.2 淋巴恶性肿瘤

Wang等[8]对9个研究中心纳武利尤单抗的血清数据进行分析，通过拟合发现潜在协变量包括体重、ALB、肿瘤类型。结果显示240 mg q2w给药方案与安全性及获益情况与3 mg/kg q2w方案可产生相似药物暴露量，因此在经典霍奇金淋巴瘤治疗中推荐给药剂量为240 mg q2w。

2.3 皮肤恶性肿瘤

2.3.1 伊匹木单抗 伊匹木单抗能特异性地阻止抗原提呈细胞上的CD80和CD86配体与活化T细胞上的CTLA-4受体结合，从而阻止T 细胞活性的下调。Feng等[9]通过暴露-反应分析发现较高的稳态谷浓度与生存时间延长及免疫相关不良事件发生率增加有关。此外其CL随着体重和基线乳酸脱氢酶浓度的增加而增加，推荐按体重给药。

2.3.2 西米普利单抗 Yang等[10]收集晚期皮肤鳞癌患者11 178份血样，研究分析显示具有零级静脉输注速率和一级消除速率的二室模型可以很好地描述药物的个体治疗浓度，且确定最终给药剂量为350 mg q3w。

2.3.3 阿维鲁单抗 Grisic等[11]收集皮肤癌患者1835份血样，用NONMEM法拟合为一级消除的二室模型，研究显示药物CL与肿瘤大小呈正相关，与ALB呈负相关。

2.4 子宫恶性肿瘤

Patnaik等[12]收集34例患者的数据，结果表明多司塔利单抗PK曲线与剂量成正比，500 mg q3w与1000 mg q6w给药剂量下疗效相当，且均未观察到剂量限制性毒性，因此在实际给药中为减少输液频次，可选择1000 mg q6w给药方案。Melhem等[13]采用NONMEM法拟合为一级消除的二室模型，结果显示年龄、体重、性别、ALB、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）对协变量的影响有统计学意义。

2.5 其他肿瘤

研究者纳入的数据涵盖了多个瘤种类型，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、胃癌、妇科恶性肿瘤、直肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等，可将这些研究项目归为其他瘤种。

2.5.1 纳武利尤单抗 Bajaj等[14]评估11项临床研究1895例患者使用不同剂量的纳武利尤单抗的PK特征，结果显示在0.1～20.0 mg/kg给药剂量范围内呈线性分布，药物CL和分布体积随体重增加而增加。在ALB低于正常水平的患者中，药物暴露量相较于正常者可降低45%，猜测可能与恶病质高代谢状态下的肌肉损失相关[15]。Osawa等[16]纳入亚裔和非亚裔共计8585份血样，结果显示非亚裔患者在240 mg q2w与3 mg/kg q2w给药方案下的暴露量相似，所以支持两个群体使用相同的剂量。Hamuro等[17]对纳武利尤单抗治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌患者进行了PPK研究，基于PPK模型和暴露-反应分析，确定240 mg q2w剂量的获益-风险特征与3 mg/kg q2w剂量相当。

2.5.2 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 Zhang等[18]收集25项研究6468例患者的数据并进行拟合，结果证实在不同的瘤种中药物CL均相似，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）可导致纳武利尤单抗CL增加29%。同时纳武利尤单抗时变CL的较大降低与ALB和体重的增加以及应答状态相关。Sanghavi等[19]汇总16项研究，拟合结果显示伊匹木单抗CL随时间下降，联合治疗较单用变化更显著。

2.5.3 阿替利珠单抗 阿替利珠单抗被推荐可联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。Shemesh等[20]收集年龄＜18岁和年龄≥18岁患者使用阿替利珠单抗治疗实体瘤的血清数据，PPK参数分析表明，阿替利珠单抗在儿童和年轻成人患者中的暴露安全性相似，支持在儿童患者中以体重为基础的给药方案。Shemesh等[21]收集2894例患者使用阿替利珠单抗的血清，采用NONMEM建立一级消除的二室模型，分析表明肿瘤突变负荷是影响阿替唑珠单抗治疗反应的一个额外预测指标，支持在肿瘤未知的高肿瘤突变负荷人群中应用1200 mg q3w的方案。

2.5.4 帕博利珠单抗 Hurkmans等[22]收集122例受试者588份血清，采用NONMEM拟合为一室模型。研究者观察到帕博利珠单抗CL与BSA呈正相关，而与ALB呈负相关。Ahamadi等[23]拟合结果表明帕博利珠单抗具有典型的抗体类药物的基本特征，即CL低、Vc（central conpartment apparent volume of distribution）小。协变量分析表明，性别对CL和Vc有显著影响，女性受试者AUC较男性增加20%。研究支持在不同的患者亚群中均可使用2 mg/kg q3w的治疗方案。

2.5.5 卡瑞利珠单抗 2019年5月卡瑞利珠单抗获国家药品监督管理局批准用于治疗复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤患者[4]。Wang等[24]收集133例患者共计3092份血清的PK数据，使用NONMEM建立了一级消除的二室模型。结果表明患者特征对药物的PPK无临床意义影响，对于大多数晚期实体瘤患者而言，200 mg q2w与3 mg/kg q2w的方案暴露量相似。

3 小结

ICIs药物是抗肿瘤药物研究的一个热点，在抗肿瘤领域有较广阔的研究价值以及应用价值。本文检索ICIs治疗不同瘤种的PPK研究文献，结果显示不同ICIs药物在PPK模型和参数上存在一定差异，大多数协变量对于临床给药方案的制订无实质性影响。同时观察到不同种族PPK典型参数是有所不同的。基于特殊的清除机制，ICIs的清除率不受肝、肾功能的影响，所以在协变量分析时即使发现患者有肝、肾功能不全，也不会影响ICIs的PK典型特征值[25]。